杂志：leukemia
IF：8.
发表日期：.05.06
背景
DNA低甲基化试剂(HMA)是一类能够逆转DNA甲基化，从而触发肿瘤细胞重新编程的药物。第一代HMA阿扎胞苷和地西他滨已经在临床使用了一段时间，为治疗急性髓性白血病（AML）和骨髓增生异常综合征(MDS)提供了一种有价值的方案。然而，使用这些药物的时间越长，就越会面临（几乎不可避免的）耐药性问题。
作用机制
第一代HMA（图1）是在年代作为常规细胞抑制疗法开发的，研究发现高剂量给药时对患者的*性太大，且没有显著的抗肿瘤作用。而近些年来较低剂量5-氮杂胞苷和地西他滨的研究发现它们对MDS患者有效，因此这两种药物分别于年和年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗MDS。
图1：氮杂核苷DNA低甲基化剂
HMA的作用机制包括细胞摄取、细胞内活化、并入核酸和抑制DNMT以诱导DNA低甲基化（图2）。
图2：阿扎胞苷和地西他滨摄取和代谢示意图
耐药机制
HMA治疗过程中耐药性几乎是不可避免的问题。HMA耐药可分为两类：1.原发性耐药，即患者在至少4-6个疗程后没有表现出任何改善；2.继发性耐药，即最初有反应的患者在长期治疗后复发。
原发性或继发性HMA耐药的确切分子机制目前尚不清楚，参与其中的因素可能包括造血干细胞和祖细胞等内部因素（图3）、以及骨髓环境中的免疫细胞和其他细胞相关的肿瘤细胞外部因素。
图3：髓系恶性肿瘤中与HMA治疗耐药相关的细胞内部因素
克服HMA耐药的策略
新型HMA试剂
下一代HMA瓜地西他滨是一种地西他滨和脱氧鸟苷的二核苷酸，对导致地西他滨降解的酶CDA具有抗性。与静脉注射地西他滨相比，皮下注射瓜地西他滨后，活性代谢物的半衰期更长，并且瓜地西他滨的活性已在初治和复发或难治性AML和MDS患者的1/2期研究中得到证实。
新型口服HMAASTX是35mg地西他滨和mgCDA抑制剂西达唑里丁的固定剂量组合，西达唑里丁能够通过限制肠道和肝脏中CDA介导的地西他滨快速降解来增加地西他滨的口服生物利用度。1-3期研究表明，通过在口服地西他滨中加入西达唑里丁，全身地西他滨暴露量与静脉注射地西他滨后的暴露量相当。
新型CDA抑制剂西达唑里丁除了与地西他滨成功联合外，也与一种口服阿扎胞苷制剂CC-联合进行了研究，在动物模型中，该组合显示出与肠胃外阿扎胞苷相似的生物利用度。
HMA剂量改良
鉴于HMA在S期依赖性掺入DNA后诱导低甲基化的作用机制，人们提出了改变剂量以增强HMA的抗白血病活性的方案。阿扎胞苷强化给药方案为75mg/m2的剂量肠外给药，每14天给药5天，共4个周期，治疗前8周阿扎胞苷治疗天数增加18%，该方案26例高危MDS患者的早期应答率、OS较好，且血液学*性较轻。目前CC-较短的14天给药方案已被提议作为强化化疗或同种异体造血干细胞移植后的维持治疗。有研究表明，地西他滨强化给药后AML/MDS患者的反应率也有所提高。基于这些研究，下一代HMA瓜地西他滨的临床活性正在进行5天和10天给药方案的评估。
HMA联合治疗
随着可用于治疗AML/MDS的新型药物出现，越来越多地研究使用以HMA为骨架的联合疗法，其中HMA与BCL-2抑制剂维奈托克的组合是一种最有前景的治疗方法，已被许多中心采用，这种方案可通过延迟耐药性的出现而导致更好的反应深度并延长治疗时间。随机、安慰剂对照的3期试验VIALE-A评估了阿扎胞苷联合维奈托克在新诊断出的不适合强化治疗的老年AML患者中的疗效，观察到联合治疗患者的中位OS改善以及更快速和更持久的反应。
小结
使用HMA靶向DNA甲基化已成为治疗多种髓系肿瘤的重大进展。第一代HMA阿扎胞苷和地西他滨已成为MDS和AML治疗的基石。对这些药物作用模式的更好理解，以及对耐药机制的认识不断增加，可以为HMA治疗的患者选择以新型HMA和具有HMA骨架的联合治疗的开发提供信息。
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