韦恩州立大学医学院葛玉斌教医院的肿瘤科主任JeffreyW.Taub教授等在自然医院生物治疗国家重点实验室联合主办的《SignalTransductionandTargetedTherapy》（STTT）上发表了Bcl-2抑制剂联合Mcl-1抑制剂治疗对Bcl-2抑制剂耐药的急性骨髓性白血病的文章。该文通讯作者是葛玉斌教授和JeffreyW.Taub教授，第一作者是DanielALuedtke博士。
急性骨髓性白血病（AML）是一种严重的疾病。在美国，每年有近2万例新发病例，并有超过1万病人因此死亡。儿童AML患者的5年生存率为65％，成年人仅为26％。针对其它白血病亚型（如儿童急性淋巴细胞白血病和慢性骨髓性白血病）的治疗目前已经取得了长足的进展，生存率大大提高，而针对AML的标准治疗方案在过去四十年的发展中没有太大的改变。AML现有的治疗方案中最常用的是阿糖胞苷，但患者很容易对阿糖胞苷产生了耐药性，因此迫切需要新的有效的治疗方案。Bcl-2蛋白家族在平衡细胞存活与凋亡之间起着关键作用，根据其发挥的作用，Bcl-2家族可分为3类，第1类是抗凋亡蛋白，主要有Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w和Mcl-1等；第2类是促凋亡蛋白，主要包括Bax、Bak和Bok等；第3类是促凋亡蛋白中的特殊成员，主要有Bad、Bid、Bim、Bik、Puma和Noxa等。大部分Bcl-2家族蛋白主要由两大结构域构成，即位于羧基末端的跨膜结构域(TM)和不同数量的Bcl-2同源结构域(BH)。已经发现抗凋亡家族成员Bcl-2，Bcl-xL和Mcl-1在AML中高表达。
正常情况下，Bim与Bax/Bak相互作用，导致Bax/Bak激活。活化的Bax/Bak在线粒体外膜中形成孔，导致细胞色素c的释放和既而引起细胞凋亡。而高表达的Bcl-2可通过结合Bim抑制Bim诱导的细胞凋亡。因此抑制Bcl-2可释放Bim并诱导细胞凋亡从而杀死AML细胞。BH3模拟物ABT-（Venetoclax，GDC-0）是Bcl-2的选择性抑制剂。ABT-是通过ABT-优化而来，具有更好的选择性，不抑制Bcl-Xl。ABT-因会抑制Bcl-Xl，可能导致血小板减少，临床应用受限。ABT-目前已经进入3期临床试验。
然而现实仍然残酷，有II期临床试验的结果表明，尽管ABT-具有良好的临床活性，但疾病复发的中位时间为2.5个月，这表明AML患者能迅速对ABT-产生耐药性。葛玉斌教授在对ABT-耐药AML细胞系和耐药患者样品中发现，ABT-虽然降低了Bcl-2与Bim的结合，但Bim与Mcl-1的结合增加了。Mcl-1也是Bcl-2家族成员，其作用与Bcl-2类似。在ABT-耐药AML细胞系中，用ABT-处理不改变线粒体外膜透化（MOMP），MOMP是内在凋亡所必需的过程，这表明Bcl-2家族成员的平衡变化可能是产生耐药性的主要原因。那么，在抑制Bcl-2的同时于抑制Mcl-1，从而同时阻断这两者与Bim的结合是否会杀死ABT-耐药的AML呢？葛玉斌教授和JeffreyW.Taub教授对此展开了研究。ABT-是Bcl-2的选择性抑制剂，并不抑制Mcl-1。幸运的是，目前已经发现了Mcl-1特异性抑制剂，如A-。以前的研究也已经证明Mcl-1可以减少DNA损伤，并且能抑制Bak和Bax活化。葛玉斌教授另有研究表明DNA损伤药物柔红霉素降低Mcl-1水平并与ABT-产生协同作用。
在本研究中，葛玉斌教授和JeffreyW.Taub教授发现ABT-和A-协同诱导ABT-耐药AML细胞系和ABT-敏感AML细胞凋亡。ABT-和A-联合治疗破坏Bim与Bcl-2和Mcl-1的结合。这种协同作用不依赖于DNA损伤并通过Bcl-2家族蛋白发生。
综上，以前的研究已经表明，AML细胞通过增强促生存蛋白Mcl-1的活性来补偿阻断的Bcl-2，导致耐药性。葛玉斌教授和教授和JeffreyW.Taub教授的研究小组发现ABT-联合Mcl-1抑制剂协同诱导细胞死亡，同时防止耐药。尽管双重治疗，特别是抑制Mcl-1也损害了健康血细胞的增殖，但这项研究仍然为AML的治疗提供了新的思路，因此在葛教授和Taub教授准备在此项研究的基础上继续探索新的治疗方法。
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