CD19靶向嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是复发/难治（R/R）B淋巴细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的突破性治疗方案。尽管CD19CAR-T细胞治疗后的早期缓解率很高，大部分成人B-ALL患者仍会复发或进展。本文描述了38例CD19CAR-T细胞治疗后进展的成人B-ALL患者的整体数据，包括自然病程、疾病管理及预后。
Takehomemessage：
CD19CAR-T细胞治疗后进展的B-ALL患者预后差，仍存在未满足的临床需求
Blinatumomab、Inotuzumab及CAR-T细胞再输注能够使CAR-T细胞治疗后发生的进展得到完全缓解（CR），但缓解持续时间及生存期有限
背景
在过去几年里，CD19CAR-T细胞治疗已成为R/RB-LL治疗的标志性疗法。多个研究均显示出其优越的抗白血病疗效和极高的CR率，因此FDA批准tisagenlecleucel（一种CD19CAR-T细胞产品）用于治疗儿童及成人R/RB-ALL。然而，成人R/RB-ALL患者中，严重CAR-T细胞相关不良事件发生率非常高；并且，10%~30%的患者发展为CAR-T细胞难治，30%~60%的患者在CD19CAR-T细胞治疗后复发。
多个研究表明，B淋巴细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者在CD19CAR-T细胞治疗后若发生进展，则预后不良。然而，CAR-T细胞治疗的B-ALL患者的临床结局和后续管理尚未被报道过。CAR-T细胞治疗后进展的B-ALL患者，病情复杂且逐渐增多，了解其自然病程能够指导这类患者的后续治疗。因此，本文进行了一项综合分析，详细描述了CD19CAR-T细胞治疗后进展的成人B-ALL患者的临床特征、后续治疗及结局。
方法
患者数据来自于纪念斯隆凯特林癌症中心（MSKCC），共纳入56例经CD19（19-28z）CAR-T细胞治疗的成人B-ALL患者，经知情同意后，对患者的电子病历报告进行回顾，并描述CAR-T细胞治疗前后的患者特征、CAR-T细胞治疗后的补救治疗反应及CD19CAR-T细胞治疗后进展患者的结局。中位随访44.7个月后38例患者（68%）在CAR-T细胞治疗后复发或未达到形态学上的CR。
结果
CD19CAR-T细胞治疗患者的结局
经CD19CAR-T细胞治疗的56例成人B-ALL患者中，2例在早期发生治疗相关的死亡，45例（83.3%）达到CR（35例微小残留病[MRD]阴性，8例MRD阳性，2例MRD状态未知），9例对治疗无应答。分别有15例（27%）和24例（43%）患者出现细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经*性综合征（ICANS）。所有8例CAR-T细胞治疗后达到MRD阳性CR的患者最终均复发。
整个队列的中位总生存期（OS）为13个月（95%CI9.11~23.34个月），3年无事件生存率（EFS）和OS分别为16.1%（95%CI8.8~29%）和26.6%（95%CI17~42%）（图1A和B）。复发/难治性疾病的1年累积发病率为67.9%（95%CI53.6~78.6%）（图1C）。
图1.CD19CAR-T细胞治疗的56例患者的生存结局及复发/难治疾病累积发生率。A：无事件生存（3年EFS）；B：总生存（3年OS）；C：复发/难治性疾病的累积发生率（1年）
与CD19CAR-T细胞治疗后进展相关的因素
CD19CAR-T细胞治疗后进展的38例患者中，29例为CAR-T细胞治疗初步缓解后复发的患者，中位复发时间为5.5个月（1.3~24个月）。CD19CAR-T细胞治疗后未达到CR（n=9，24%）或复发的38例B-ALL患者的基线特征见表1。
表1.CAR-T细胞治疗后进展或未进展患者的基线特征
在所有被分析的临床因素中，CAR-T细胞输注前疾病负担较高（骨髓象原幼细胞≥5%或髓外疾病）是唯一与CAR-T细胞治疗后进展风险显著相关的危险因素（风险比
表2.CAR-T细胞治疗后复发/难治风险相关因素的单变量分析
CD19CAR-T细胞治疗后进展患者的补救治疗措施及预后
CD19CAR-T细胞治疗后进展的38例患者中，30例（79%）接受了后续的补救治疗（图2），8例（21%）仅接受姑息治疗（皮质激素）或支持治疗。接受补救治疗的患者中，6例（20%）为强化多药化疗，18例（60%）为非强化治疗，3例（10%）接受Blinatumomab或Inotuzumab，3例（10%）再次输注CAR-T细胞。24例对补救治疗有反应的患者中8例（33.3%）达到CR。无应答或缓解后复发的患者继续接受2线及后线补救治疗。达到缓解的中位时间为4.5个月（2.1~32.1个月），补救治疗后达到CR的患者中位EFS为5.8个月（4.1~N/A个月）。
图2.CAR-T细胞治疗后进展患者的治疗分布
12例在CAR-T细胞治疗后接受Blinatumomab和（或）Inotuzumab治疗的患者中，7例（58%）达到CR；再次接受CAR-T细胞治疗的10例患者中，4例（40%）达到CR。
讨论
该研究中，CAR-T细胞治疗前疾病负担高是预测CAR-T细胞治疗后进展的唯一影响因子，强调了治疗前疾病负担评估对适当的风险分层及预后评估的重要性。而既往治疗史（包括Blinatumomab和Inotuzumab）不影响CAR-T细胞治疗后的复发风险及生存预后。
CAR-T细胞治疗后进展并接受补救治疗的患者中，仅40%对补救治疗有反应，且缓解持续时间短（除了接受序贯巩固性alloHSCT的患者），中位EFS为5.8个月。尽管样本量较小，但数据表明，基于抗体的免疫治疗，如Blinatumomab和Inotuzumab，是CAR-T细胞治疗后进展的有效治疗方案；CD19CAR-T细胞再输注也能够使40%的患者在首次CAR-T细胞治疗进展后达到CR。
未来的研究应前瞻性地探索B-ALL中基于抗体的药物治疗与细胞免疫疗法的最佳治疗顺序，并制定策略以减少CD19CAR-T细胞治疗后的复发，提高生存率。
参考文献WudhikarnK,FlynnJR,RivièreI,etal.InterventionsandOut