T细胞急性淋巴细胞白血病（T-LineageAcuteLymphoblasticLeukemia,T-ALL）是血液系统常见的恶性肿瘤。虽然联合化疗大大改变了T-ALL的疗效，但仍有20%的儿童和50%的成人T-ALL患者死于这种疾病。近期对T-ALL队列的外显子组及转录组测序鉴定出一系列T-ALL驱动基因及信号通路异常，大大推动了对T-ALL病理机制的了解。然而上述研究都局限于编码序列，考虑到T-ALL的基因突变显著低于其它癌症，寻找基因组非编码区突变及基因组结构变异是研究T-ALL分子机制的重要方向。
北京大学吴虹教授、清华大学张奇伟教医院*晓*教授的研究团队合作应用Hi-C技术检测中国人群T-ALL基因组三维结构。该研究整合病人Hi-C与RNA-seq数据揭示了染色质结构变化导致高风险致癌转录因子HOXA13激活的分子机制。研究结果于年6月17日以“3DGenomeAlterationsAssociatedwithDysregulatedHOXA13ExpressioninHigh-RiskT-LineageAcuteLymphoblasticLeukemia”为题在线发表在NatureCommunications。
通过比对T-ALL与正常T细胞之间的三维基因组和基因表达差异，研究者发现T-ALL中29%的差异表达基因存在不同尺度基因组三维结构变化，提示T-ALL基因组三维结构改变同基因表达差异密切相关。研究人员同时在14例病人样本中共检测到46个染色体易位事件，其中34个为首次报道，47%的相关断点处于非编码区。在检测出染色体易位的病人样本中，染色体易位都直接导致了致癌转录因子的异常表达，说明染色体易位是T-ALL的最主要驱动因素。研究人员继而对导致致癌转录因子HOXA13表达的染色体易位事件进行了深入分析发现，染色体易位通过两种方式改变HOXA13处的基因组结构并激活其表达:一类染色体易位通过形成的融合蛋白结合于HOXA13的调控元件，激活HOXA13增强子，导致HOXA13表达；而另外一类则通过“增强子劫持”（enhancerhijacking）激活HOXA13表达。结合临床数据及外显子组数据分析发现HOXA13的表达同T-ALL病人的不良预后相关，HOXA13阳性病人更富集JAK-STAT通路突变，提示临床检测HOXA13表达可以帮助鉴别T-ALL易复发病人，HOXA13阳性病人可能会得益于JAK-STAT通路抑制剂治疗。
综上所述，该研究基于Hi-C测序数据，结合RNA-seq，ATAC-seq及H3K27acChIP-seq等多组学数据，以高分辨率刻画了T-ALL中基因同调控元件相互作用图谱，首次揭示了基因组三维结构改变导致HOXA13在T-ALL中异常表达的机制，提示HOXA13的表达可以作为T-ALL预后标志物。该研究对理解T-ALL发病的分子机制，以及T-ALL靶向治疗都具有重要意义和价值，也为其它癌症的三维基因组研究提供了范式。
染色体易位导致HOXA13激活的分子机制示意图
北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心吴虹教授，清华大学张奇伟教医院血液科主任、北大-清华生命科学联合中心*晓*教授为本文的共同通讯作者。吴虹实验室助理研究员杨璐，张奇伟实验室博士研究生陈凤玲和吴虹实验室博士研究生祝海川为本文共同第一作者。该研究得到北大-清华生命科学联合中心、国家自然科学基金委以及细胞增殖与分化教育部重点实验室的资助。
研究组介绍吴虹：
北京大学生命科学学院讲席教授，北京大学生命科学学院院长，北京大学-清华大学生命科学联合中心研究员。
实验室研究领域：
长期致力于肿瘤分子遗传学的研究，重点探讨抑癌基因在肿瘤发生、发展及耐药中的分子机制。
目前的主要研究方向为通过建立的PTEN缺失相关的多种肿瘤模型，应用分子遗传学、蛋白质组学、高通量测序、单细胞测序等手段研究PTEN信号通路与肿瘤发生发展的关系、筛选靶向药物、揭示肿瘤耐药机制。
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