杂志：Blood
IF：17.
背景
MYC是一种在许多癌症中过度表达的关键致癌基因，然而我们目前对MYC基因的致癌机制仍然知之甚少。MYC也是急性淋巴细胞白血病(ALL)的核心基因，ALL是最常见并且第二致命的小儿恶性肿瘤。MYC基因的致癌性主要归因于其转录因子功能，但数据表明MYC也可以通过不依赖转录的方式解除对复制的调节。
MYC是一种已知的癌症转录组和表观基因组的主要调节因子，因此该研究假设MYC基因显著改变了B-ALL和T-ALL两种类型ALL中的基因表达和复制时间。基因表达与复制原本是一种非随机的时空过程，即基因组的某些部分在早期复制，其他部分在后期复制。该研究认为，MYC对ALL转录和复制程序产生的致癌作用一部分为B-ALL和T-ALL所共有，而另一部分仅为二者之一所特有。
该研究旨在解决两个以前没有研究过的新问题。首先，在ALL中，相同的基因位点是否同时显示出异常RNA转录和DNA复制？第二，在由相同致癌基因驱动的两种密切相关但又截然不同的ALL类型中，受影响的位点有多相似?
方法
该研究的基础是研究人员此前建立的独特的双转基因rag2:hMYC,lck:GFP斑马鱼临床前模型，该模型是目前唯一被证明既可发展为B-ALL又可发展为T-ALL的动物模型。研究人员之前的研究表明，区分斑马鱼B-ALL和T-ALL的基因表达谱(GEP)也可区分人类B-ALL和T-ALL，因此该模型是一个研究人类ALL的理想模型。
在该模型中，B-ALL和T-ALL均由斑马鱼rag2启动子调控的hMYC诱导，由于B和T淋巴母细胞均表达rag2，因此两个谱系均可过表达MYC基因，从而导致高渗透性的B-ALL和T-ALL。斑马鱼lck启动子的活性差异可导致B细胞荧光变弱，T细胞荧光变亮，因此研究人员可以用荧光显微镜和荧光流式细胞仪鉴定和纯化B-ALL和T-ALL斑马鱼。由于斑马鱼这种独特的表达模式，使得该研究可以在同一个遗传背景下对B-和T-ALL进行比较。
结果
该研究已经纯化了包括T-ALL和B-ALL在内的20多条ALL斑马鱼，并分离了它们的RNA和DNA。研究人员正在通过二代测序(NGS)分析它们的RNA-seq基因表达谱(GEP)和复制时间(RT)谱。该研究将对这两种ALL进行比较，以识别它们之间共享或某一方特有的mRNA特征，并寻找DNA复制时间发生改变的位点，以辨认在两种ALL中同时复制的区域以及不同的区域，该研究还将分析基因表达谱和复制时间谱是否相互关联，以及是否与已知的MYC靶基因相关。
总之，GEP和RT从未在同一癌症样本中进行过分析，或在由同一致癌基因驱动的相关癌症中进行过分析。该研究正试图利用他们对hMYC斑马鱼模型的专业知识，分析MYC基因如何改变ALL中的基因转录和复制，以及这些改变是否影响B-ALL和T-ALL中相同的基因座，并确定哪些是两种ALL之间共享或某一方特有的受影响的基因座。
约70%的人类癌症中可见MYC基因过度活跃——这使得MYC基因成为人类癌症生物学中的一个关键致癌基因，因此该研究结果可能不仅可以为ALL的运作机制提供信息，还可能为其他MYC驱动的癌症提供信息。
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