杂志：Blood
IF：17.
背景
我们对ALL中异常的基因变异已经有了一些了解，而在全基因组范围内，成人和儿童ALL之间不同的遗传变异模式尚未被全面确定。本研究试图鉴定成人和儿童ALL患者基因组图谱的生物学差异，以及基因组异质性与预后之间的相关性。
方法
研究人员收集了来自该机构的39名成人和54名儿童原发性ALL患者的生存信息，并通过全外显子组测序(WES)和转录组测序对患者的基因突变谱进行了表征。
结果
全外显子组测序结果显示，在39名成年ALL患者的样本中共检测到个体细胞单核苷酸变异(SNV)、25个终止密码子获得（stopgain）和17个移码插入（frameshiftinsertion）；在54名儿童ALL患者的样本中共检测到涉及个基因中的个SNV，12个终止密码子获得和10个移码插入。
上述结果表明，成人和儿童ALL的常见突变类型十分相似。然而，成人ALL每个样本中检测到的基因突变数量的范围为1-53，中位数为19，而儿童ALL中基因突变数量的范围仅为1-19，中位数仅为4.5，表明儿童ALL中基因变异发生率较低。进一步分析发现，基因突变数量的增加与年龄有显著的相关性（图C）。
成人ALL中突变频率最高的基因依次为NOTCH16例(15.38%)、TTN5例(12.8%)、IKZF14例(10.2%)、NRAS4例(10.2%)。儿童ALL中，最常见的突变基因依次为KRAS15例(27.7%)，NOTCH例(24.1%)，NRAS9例(16.7%)，CREBBP6例(11.1%)。
SETD2和TTN基因在成人ALL中突变频率显著更高，而KRAS、ARID1A和CREBBP基因在儿童ALL中突变频率显著更高（图A，B）。此外，在1例成人和2例儿童ALL样本中均发现了TP53突变。成人ALL样本中检测到驱动基因的数量为67个，儿童ALL样本中53个。
转录组测序数据分析确定了来自25例(60.9%)成人ALL样本中的41个基因重排和15例(27.7%)儿童ALL样本中的20个基因重排。成人ALL中最常见的基因重排为BCR/ABL1融合13例，PAX5/ZCCH7融合4例。儿童ALL中最常见的基因重排为MLL融合7例、TEL-AML1融合6例。
通过整合基因组分析，确定了成人ALL中重现性的3个功能通路突变，分别为：转录调控通路、NOTCH1信号通路以及Ras信号通路，儿童ALL中重现性的功能通路突变有5个，分别为：PI3K-AKT-mTOR信号通路、JAK-STAT信号通路、NOTCH1信号通路、Ras信号通路和microRNA处理通路。
本研究中成人和儿童ALL的复发率分别为33.3%和7.7%，成人ALL的总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）均较儿童ALL差（图D，E），基因突变的数量似乎与较短的复发时间有关。
将不同基因型患者分为不同的亚组，以研究可能导致成人ALL较儿童ALL预后差的基因组特征，发现成人ALL患者中与氨基酸降解和转录失调相关的变异显著富集，这可能在一定程度上与两种人群对治疗反应的差异相关。
小结
本研究通过对全年龄段ALL患者的基因组图谱进行分析，发现了成人和儿童ALL的基因组异质性，包括基因突变数量的差异以及突变基因和融合基因种类的不同，这些可能是影响成人和儿童ALL预后差异的重要因素。成人和儿童ALL间基因组格局差异的发现，加深了对这两种人群间疾病生物学差异的理解，并为新的治疗方法提供了依据。
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