CAR-T治疗最常见的副作用是细胞因子释放综合征（CRS）和神经*性。CRS是指在免疫细胞和肿瘤细胞作用的过程中，大量释放细胞因子，这些细胞因子又会引发进一步的连锁反应，如过度炎症反应、毛细血管渗漏、凝血级联反应等，进而导致器官受损和脑肿胀，最终危及生命。
为了利用抗体的特异性加上T细胞的细胞*性能力，来自魏茨曼科学研究院的ZeligEshhar等人开发了基因工程T细胞，其外部构造类似于针对癌症抗原的特异性抗体链。这些第一代T细胞对肿瘤没有足够的持久性或活性，但后来的发展大大提高了它们的疗效；嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法此后已被批准用于大B细胞淋巴瘤和B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的商业治疗，对其他适应症的研究已在进行中。
虽然更有效的T细胞构建可以导致持久的完全反应，但这些效应细胞产生的免疫反应可能导致严重的不良事件，甚至死亡。在最近的一份报告中，FDA不良事件报告系统中多名患者1个月内的非复发死亡率为7%，这可能是估计不足。
CAR-T细胞构建体和作用机制
第一代CART细胞包含一个针对癌症相关抗原的单链可变域和一个信号域（CD3ζ）。细胞内结构域的增加CD28或4-1BB，导致更好的增殖和持久性，而这些为第二代的构建物提供了增强的临床活性。第三代细胞的初步临床试验显示出有希望的结果，它同时具有CD28和4-1BB作为共同刺激域。
下一代CAR构建体正在开发中，以增强CAR-T细胞的活性，细胞因子的分泌和免疫调节被用来改善其活性。这些产品可能会进一步扩大可能的*性范围，因为有些产品是利用旁分泌信号，而其他产品则通过PD-1阻断和其他方式激活免疫细胞。
CAR-T细胞疗法的临床试验
近年来，一些CART细胞临床试验显示，复发/难治性血液病的高风险患者出现了重大反应。CART细胞疗法目前已被FDA批准用于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者和B-ALL的儿童和年轻成人患者。这些研究表明，NHL患者的病情得到了实质性的持久缓解，长期反应率高达39%，B-ALL患者的反应率高达50%。较小的队列研究显示，在其他B细胞淋巴性恶性肿瘤中，如多发性骨髓瘤滤泡性淋巴瘤、CLL和套细胞淋巴瘤，都有很好的效果。用CD19导向的CART细胞治疗的患者的现实生活中的上市后数据显示，与临床试验的结果相似，总反应率为70%，完全反应率为52%。
淋巴耗竭和相关*性
准备性淋巴化疗后的主要预期*性是血液学*性，全血细胞减少症通常在CART细胞输注后的一周达到低谷。一项比较高强度和低强度淋巴消融方案的研究显示，高强度组的细胞扩增率较高，但临床结果却相似。在这项研究中，更密集的化疗与更高的总CRS率相关，但与3级或更高的CRS或与更高的ICANS率无关。有趣的是，尽管化疗剂量较高，但各研究组之间3级细胞减少症的发生率没有差异。使用基于氟达拉宾的CART细胞治疗后，感染的风险相对较高。
淋巴消耗，因此最好采取初级预防策略，例如病*预防（预防单纯疱疹和带状疱疹的再激活）和螺旋体肺炎预防（细胞输注后至少3个月）。一些方案包括在患者处于中性粒细胞时进行抗菌和抗真菌预防。鉴于长期的细胞减少症的风险，这一点尤其重要，它既源于化疗，也源于后来与CART细胞输注相关的持续免疫过程。
CAR-T细胞治疗后的感染
与接受化疗或出现中性粒细胞减少症的患者一样，感染和发热性中性粒细胞减少症也是接受CART细胞治疗的患者的一个担忧（见上面的表）。有时，可能很难区分发热的感染性原因和CRS，因为发热、缺氧和低血压是败血症和CRS的常见表现。因此，任何在CART细胞治疗后发烧的病人都应该接受全面的传染病检查，通常应该用抗生素进行经验治疗。
免疫效应细胞治疗后免疫介导的*性
通过嵌合抗原直接激活T细胞而引起的免疫效应细胞的激活和扩增，会引起一连串的免疫细胞激活，而不限于T细胞本身。这种由细胞因子介导的级联，激活了巨噬细胞和其他免疫细胞，并经常导致内皮细胞的激活。这主要表现为两种相互联系的临床表型。CRS和ICANS。其他与免疫有关的*性，如上述长时间的细胞减少症和巨噬细胞激活综合征，也有报道。下文将讨论这些与免疫有关的*性、其机制以及CART细胞临床试验的现有经验。
细胞因子释放综合征（CRS）
CRS是CART细胞治疗的一个常见表现，在CD19靶向T细胞研究中，大多数患者都注意到了这一点（见下表）。导致这种临床症状的免疫过程始于带有嵌合受体的T细胞识别并与呈现目标抗原的细胞结合。
CRS的临床表现和分级
CRS的临床表现以发热为特征，这可能是唯一的表现，但也可能伴有低血压和低氧。症状的出现通常是在CART细胞输注后的第一周，一般持续时间为7或8天。近年来，CRS的分级已经发展成为一种帮助管理*性的临床工具，并提出了分级系统，可以更好地区分临床表现的严重程度，并可以使各临床试验报告的CRS数据标准化。CRS等级有助于指导治疗，对这种经常快速进展的临床情况采取标准的支持性措施。最近，ASTCT发表了一份共识声明，努力将以前的分级系统结合起来。所有CRS等级中都有发热（除非因CRS治疗而缓解），而低血压和缺氧通常是更严重的表现，其程度和对更密集治疗的要求，如血管抑制剂和呼吸机支持，导致CRS等级更晚。
CRS的管理
由于IL-6与严重的CRS有关，IL-6通路阻断为CRS的治疗提供了一个良好的选择。Tocilizumab是一种IL-6受体拮抗剂，已被批准由美国FDA批准。在CART细胞患者中治疗CRS的FDA。尽管抗IL-6抗体siltuximab也被用于CRS管理，但它没有被FDA批准用于此适应症。
另一个正在探索的CRS管理策略是阻断IL-1，这是CRS的另一个重要细胞因子的罪魁祸首。IL-1由巨噬细胞产生，参与巨噬细胞的激活途径。在CRS的动物模型中，通过Anakinra阻断IL-1受体，导致CRS相关的死亡率下降。
ICANS的临床表现和分级
有几种临床工具被用于评估CART细胞相关的脑病和ICANS，它们之间有微小的差异。免疫效应细胞相关的脑病（ICE）评分，是ASTCTICANS分级的一个组成部分。
虽然CRS治疗的主要方法是用托西珠单抗阻断IL-6，但这对治疗ICANS的效果较差。在描述CART细胞治疗白血病的小鼠模型中，托西珠单抗可以防止严重的CRS。然而，使用tocilizumab与IL-6水平增加有关。Anakinra，一种曾被讨论的IL-1受体拮抗剂作为CRS的一种可能的治疗方法，在预防ICANS方面是有效的，并且不会引起IL-1升高。这可能与安纳金拉可穿过血脑的事实相一致有关。
目前的建议是，即使是轻微的ICANS症状也要警惕监测，因为这种情况可能迅速恶化。对ICE评分的一致评估，以及神经成像用于排除病灶性的发现，因为一些早期ICANS症状可能表现为局部的神经系统发现。建议用脑电图记录癫痫发作，通常采用抗癫痫预防措施。皮质激素是ICANS治疗的主要手段，通常在2级或以上ICANS患者中开始使用。对较高等级的ICANS给予更高的剂量。由于地塞米松在中枢神经系统中的高活性，它通常是首选的初始药物。
总结
免疫效应细胞疗法，特别是CART细胞疗法，正被越来越多地使用并纳入治疗癌症的标准做法中。尽管非常有效，但这些新型疗法与独特和潜在的严重不良事件有关，主要是由于细胞与肿瘤和免疫系统其他部分的免疫反应性。医疗服务提供者熟悉这些不良事件是很重要的，因为早期识别和干预往往是改善病人结果的必要条件。
文章源自：
PubMed的《ChimericantigenreceptorT-celltoxicity》，DOI：10./MOP.
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