CASE5——急性髓系白血病M2b
病史摘要
患者男性，58岁。2月前无明显诱因下出现乏力伴胸闷气促，活动后明显。近日来乏力感加重，前来就诊。
实验室检查
血常规示白细胞升高，大细胞性贫血，血小板减少。白细胞分类：中性粒细胞30%，淋巴细胞11%，单核细胞5%，原始细胞39%，早幼粒细胞6%，中性中幼粒细胞9%。
DM96图像（RBC）
红细胞大小不一，部分细胞中央淡染区扩大，偶见破碎红细胞。
DM96图像（WBC）
外周血原始细胞及未成熟粒细胞比例明显增多。原始细胞体积较大，胞体边缘可见不规则突起，胞浆较丰富，可见少量嗜天青颗粒，细胞核大，染色质疏松，核仁明显。部分中性粒细胞存在核浆发育不平衡的情况。
骨髓增生极度活跃，粒红比增高。粒系增生明显活跃，原粒细胞占20%，此类细胞体积大小不一，圆形。核呈圆形或类圆形。核仁明显或隐匿，染色质疏松细致。胞浆灰蓝色，可见少量嗜苯胺蓝颗粒。可见部分核浆发育不平衡的异常中性中幼粒细胞（异常中性中幼粒细胞占16%）。POX：(-)1%(+)26%(++)56%(+++)17%PAS：(-)22%(+)70%(++)8%CE：(-)30%(+)48%(++)22%AE：(-)3%(+)28%(++)58%(+++)11%+NaF：(-)4%(+)23%(++)42%(+++)31%AKP积分：37.5分/N.C红巨二系增生受抑，血小板散在少见。外周血中原始细胞占31%，可见幼粒细胞。依据形态及组化分析，提示：AML-M2b之骨髓象。请结合临床、免疫标记、AML1-ETO融合基因及t(8;21)染色体等相关检查。淋巴细胞约占9.4%，其中CD3+：76.8%，CD3-（CD56+CD16+）：3.7%，CD19+：19.3%。成熟T细胞CD3、CD5、CD7、CD56抗原表达未见异常，NK细胞CD56、CD7、CD5抗原表达未见异常。以所有有核细胞设门，利用CD/CD38/CD56/CD/CD19/CD45抗体组合进行筛查，未见明显异常浆细胞群体，CD+CD38+：0.4%。以所有白细胞设门，粒细胞约占48.5%，可见成熟障碍；单核细胞约占6.7%，可见成熟障碍；未见幼稚B系和T系细胞群体。异常提示：Blasts区域中为原始细胞群，此群细胞CD45弱表达，SS较低，FS中等，约占18.7%。原始细胞表达：CD13、CD33、CD38、CD、CD、HLA-DR、MPO、CD45部分表达：CD19（40.8%）、CD34（36.8%）、CD15（39.7%）不表达：CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD56、CD10、CD22、CD11b、CD11c、CD14、CD16、CD36、CD64、CD61、CD42a、CD71、GPA、CD、CD、CDc、cCD3、cCD79a、NG2（anti-7.1）结论：免疫表型符合髓系来源，且伴有CD19异常表达，同时可见下阶段粒系和单核系成熟障碍，考虑AML。该患者LAIP特征为CD19p+CD34p+CD+CD13+CD33+HLA-DR+CD45dim。检测核型数14，正常核型数7，异常核型数7核型结果：45~46，X，-Y，t(8;21)(q22,q22)[cp4]/44~45，X，-Y，t(8;21)(q22,q22)[cp2]/46，XY发现AML1-ETO融合基因转录本，发现NRAS基因突变，发现NOTCH1基因突变。病例讨论
急性髓系白血病M2b（AML-M2b）是年由我国专家提出的一种特殊类型粒细胞白血病。年中国医学科学院血液学研究所根据FAB规则将发病相对较缓、肝脾肿大程度轻、易见髓外浸润、预后较好并具有特殊实验室检查特点的一类急性髓系白血病正式命名为AML-M2b，而与之不同的AML-M2命名为M2a。
本案例中患者因乏力、胸闷气促2月余就诊。血常规检查示白细胞计数升高、贫血伴血小板减少。外周血涂片可见原始细胞39%，早幼粒细胞6%，中性中幼粒细胞9%，怀疑急性白血病。血涂片中原始细胞体积较大，胞体不规则，部分细胞边缘突起，胞浆量较丰富，细胞核大，染色质疏松。可见核浆发育不平衡的异常中性中幼粒细胞，遂行MICM相关检查。骨髓细胞形态学检查结果提示AML-M2b，流式免疫表型分析考虑AML，细胞遗传学结果显示存在t(8;21)的复杂核型，分子生物学发现AML1-ETO融合基因，合并NRAS和NOTCH1突变。综合临床及实验室检查，该患者AML-M2b诊断明确。
AML-M2b原始细胞的特点为胞体大，胞浆量较多，圆或类圆形，偶见伪足或突起；胞核圆或凹陷，核仁大而明显。异常中性中幼粒细胞核染色质较细致，可见核仁；胞浆中存在内外浆，内浆充满粉红色细小颗粒，外浆灰蓝色无颗粒，偶见类Chediak-Higashi颗粒。本案例患者细胞形态与之相符。目前有关“异常中性中幼粒细胞”所属发育阶段的认识在国内外学者间有所不同，值得探讨。国内多数认为该细胞属于中幼阶段，因此进行白细胞分类时将其归为异常中性中幼粒细胞，依据为光镜下细胞的形态特征与中幼阶段粒细胞更接近。但也有学者提出这类细胞源自异常分化的原粒细胞，发育阶段处于原粒后期和早幼粒前期之间，其依据是这类细胞在电镜下的形态如：异染色质少；胞浆高尔基体不发达，分泌泡数量少；胞浆颗粒粗大松散，未经高尔基体修饰包装，属未成熟颗粒；线粒体数量较少；粗面内质网丰富，可见大量MPO阳性团块或颗粒物等结构特点与正常中幼粒细胞存在明显差异，而与原粒细胞更为接近。
流式免疫表型显示该患者异常细胞高表达CD13、CD33、MPO，表明其髓系来源。高表达CD34、HLA-DR，表明细胞较原始。有时AML-M2中的异常细胞也可同时表达淋系抗原，比如本案例中患者原始细胞表达CD19。文献报道还可表达PAX5和cCD79，少部分病例还会表达CD56。但需注意此处淋系抗原的异常表达不能作为混合细胞白血病的证据。
t(8;21)(q22;q22)染色体易位是急性髓系白血病中最常见的遗传变异之一，通常存在于AML-M2中，也可见于M1、M3、M4等亚型以及MDS、MPN患者中。其染色体异位累及21号染色体的AML1（acutemyeloidleukemia1，又名RUNX1、CBFα、PEBP2αB）基因和8号染色体上的ETO（eight-twenty-one，又名RUNX1T1、MTG8）基因，产生AML1-ETO融合蛋白。过去人们普遍认为AML1-ETO融合蛋白通过抑制AML1的功能来诱导白血病的发生，从而影响正常造血细胞的增殖、分化及凋亡。最近的证据表明，AML1-ETO与AML1协同调节基因表达，而不是简单地抑制其功能。但是，单独的AML1-ETO并不能引发白血病，AML-M2b患者常伴随其他基因协同突变，如FLT3、c-KIT、NRAS、KRAS、CBL等基因，其中c-KIT突变往往提示预后不佳。除了t(8;21)(q22;q22)染色体易位外，M2b患者易见性染色体丢失，而性染色体丢失往往提示更好的预后。正如本案例患者的检查结果提示未检测到c-KIT突变，同时发现Y染色体的丢失，表明患者预后可能较好。
撰写：郭平
编辑：陆秋涯
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