北京治皮肤病的医院 http://m.39.net/pf/a_6171978.html中国实用内科杂志
实至名归用者为尚
来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）作者：徐若豪1,2，杜欣1,2作者单位：1.医院
2.华南理工大学医学院本文刊登于《中国实用内科杂志》年第41卷第4期专家论坛栏目基金项目：广东省省级科技计划项目（B）；广州再生医学与健康广东省实验室临床创新研究项目（GZR）DOI：10./j.nk040107引用本文：徐若豪，杜欣.慢性粒单核细胞白血病预后系统的循证评价[J].中国实用内科杂志,,41(4):-.摘要：慢性粒单核细胞白血病（chronicmyelomonocyticleukemia，CMML）是一类具有骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndromes，MDS）和骨髓增殖性肿瘤（myeloidproliferativeneoplasm，MPN）特征的恶性造血干细胞疾病，是最具侵袭性的慢性白血病之一。CMML患者的预后表现出高度异质性，现有的多种疾病分型、预后评分系统对患者的风险评估能的力仍不能令人满意。年版WHO指南推荐使用WHO或FAB分型系统区分患者亚型，欧洲白血病网（EuropeanLeukemiaNet，ELN）和欧洲血液学协会（EuropeanHematologyAssociation，EHA）建议优先使用GFM、MayoMolecular、CPSS-mol模型对患者预后风险进行评估。选择恰当的分型、预后系统对CMML患者的风险进行评估仍是临床工作中面临的巨大挑战。关键词：慢性粒单核细胞白血病；分型；预后；去甲基化治疗1CMML诊断分型的循证评价1.1 CMML分型的演变 CMML的诊断分型历经多次修订，FAB协作组于年首次明确了慢性粒单核细胞白血病（chronicmyelomonocyticleukemia，CMML）的疾病诊断[1]，并于年提出“骨髓病态造血型”（myelodysplasticCMML，MD-CMML）和“骨髓增殖型”（myeloproliferativeCMML，MP-CMML）2种亚型[2]。年，WHO指南建议根据骨髓原始细胞比例将CMML划分为CMML-1和CMML-2[3]。年，Schuler等[4]开展的回顾性研究显示，在原有CMML-1/2分型的基础上，将其细化为CMML-0型（骨髓原始细胞5%）、CMML-1型（骨髓原始细胞5%~9%）、CMML-2型（骨髓原始细胞10%~19%），能够显著提升原有WHO分型方法对患者生存的预测效能。基于上述循证证据，版WHO指南接受了CMML-0/1/2的分型方式，并推荐沿用曾于年废止的FAB分型，籍以区分MP-CMML和MD-CMML患者显著差异的临床特征[5]。1.2 CMML分型的争议 尽管版WHO指南推荐使用CMML-0/1/2划分患者亚型，对这种分型方式的合理性仍存在争议。MDAnderson中心在年发布的一项纳入例CMML患者的回顾性研究显示，基于版WHO分型标准，CMML-0与CMML-1型患者间并未表现出显著的生存差异，这一分型方式也不能对患者的急性髓细胞性白血病（AML）转化风险进行有效区分[6]。另一项由SpanishRegistryMDS开展的回顾性研究表明，基于新指南标准，CMML-0型和CMML-1型患者并未展现出预期的生存差异，单纯依据骨髓原始细胞划分患者亚型存在忽视患者的细胞遗传学风险的可能[7]。同时，回顾性研究表明11.2%的CMML-0患者表现出高危细胞遗传学风险（预期5年生存率：4%）；参考CMML-specificprognosticscoringsystem（CPSS）预后评分系统，34.1%的CMML-0患者足以被划分到危险度更高的中危-2组［预期总生存期（OS）：13个月］；41.1%的CMML-0患者足以被划分在MDAPS中危-2组（预期OS：8个月）[6]。关于判断CMML患者预后风险的骨髓原始细胞临界值同样存在争议。Padron等[8]提出了以骨髓原始细胞比例7.5%为界，对CMML患者OS具有最强预测效应；年由MDAnderson中心发布的回顾性研究表明，骨髓原始细胞风险临界值为8%[6]；来自SpanishRegistryMDS的回顾性研究表明，骨髓原始细胞9%是区分患者OS预后的合理界限，而作为划分CMML-0/1界限的骨髓原始细胞5%未能表现出明显的鉴别效能[9]。值得注意的是，近年来的研究系统评估了一度遭弃用的MD/MP-CMML分型的预后价值。大样本量的回顾性研究表明，以患者外周WBC13×/L为界划分“病态造血型”与“骨髓增殖型”CMML，对判断患者的预期OS以及无白血病生存期（LFS）具有独立的预后价值[6,8]；同时，多项研究也阐释了RAS/MAPK通路的异常激活与MP-CMML的内在关联，从而为MP-CMML患者表现出更高的AML转化概率以及较差的预后提供了分子生物学层面的解释[10-12]。基于上述证据，版WHO指南肯定了在临床工作中鉴别患者MD和MP亚型的预后价值，并推荐重新沿用FAB分型对CMML患者进行评估。2CMML风险评分系统的预后价值2.1 既往CMML预后评分系统 鉴于CMML高度异质性的生理及病理学演进机制，使用血液学或形态学划分患者亚型的WHO和FAB体系已经无法满足评估患者预后风险的需要，对建立能够更加精确预测患者风险的评估系统的需求应运而生。年，MDAnderson中心基于对例患者的回顾性分析，提出了首个适用于CMML预后评分系统，即MDAPS（MDAndersonPrognosticScore），该系统纳入4项独立风险预后因子［血红蛋白（HGB）、外周幼稚髓细胞、外周绝对淋巴计数和骨髓原始细胞］，将患者划分为低危、中危-1、中危-2和高危4个风险度分层，分别对应预估OS为24、15、8、5个月[13]。随后在—年，多个团队根据大规模回顾性研究的结果，创建了多项针对CMML的预后评分系统，如Dusseldorf评分系统、CPSS评分系统以及MayoModel评分系统等[14-16]。2.2 细胞遗传学评估的预后价值 细胞遗传学异常广泛存在并显著影响了CMML患者的预后。Such等[15]对患者携带的特征性细胞遗传学异常进行预后评估，将CMML患者区分为低危（正常核型或-Y，预估OS：37个月）、中危（其他异常，预估OS：18个月）、高危（+8，7号染色体异常或复杂核型，预估OS：11个月）3个亚组[7]，并于年开展大规模回顾性研究（n=），创建了首个纳入细胞遗传学因子的CMML风险预测评分系统，即CPSS评分系统。2.3 分子遗传学评估的预后价值 分子遗传学异常可见于超过90%的CMML患者，平均每个患者都携带有2个或更多的肿瘤相关基因突变[17]。随着分子遗传学检测在CMML中的开展，大规模的回顾性研究证明了特定基因突变与CMML患者的生存预后存在关联，并由此诞生了纳入分子遗传学评估的CMML预后评分系统。法国学者Itzykson等[18]开展的大规模回顾性研究（n=）发现，ASXL1基因的无义突变（nonsensemutation）或移码突变（frameshift）是患者的OS（HR2.29，95%CI1.48~3.54）和LFS（HR2.29，95%CI1.50~3.50）的独立风险因素，他们在年提出并建立了GFM（Groupefrancophonedesmyélodysplasies）预后评分系统。该系统对CMML患者的年龄、白细胞计数（WBC）、HGB、血小板计数（PLT）以及ASXL1异常进行积分评估，将患者划分为低危（预估OS：NR）、中危（预估OS：38.5个月）、高危（预估OS：14.4个月）3个亚组，GFM评分系统在德国慕尼黑白血病中心的CMML回顾性队列中（n=）得到了验证[19]。在年报道的多中心回顾性CMML研究中（n=），Patnaik等[16]同样发现了ASXL1基因突变（无义突变、移码突变）对患者OS风险存在独立预后价值，在将ASXL1基因评估整合入原有的MayoModel评分系统后，研究者建立了新的MayoMolecularModel（MMM）评分系统，其纳入指标包括外周血单核细胞计数、外周血原始细胞、HGB、Plt以及ASXL1基因突变状态，将患者区分为低危（预估OS：97个月）、中危-1（预估OS：59个月）、中危-2（预估OS：31个月）以及高危组（预估OS：16个月）[20]。另一项将分子遗传学评估整合入现有CPSS评分系统的尝试促成了CPSS-mol的诞生。年，通过对欧洲多中心CMML患者的突变数据进行分析（n=），Elena等[21]验证了RUNX1、NRAS、SETBP1以及AXSL1基因突变对CMML患者OS、LFS预后存在独立预后价值，并将这些指标整合入现有CPSS系统中，即CPSS-mol。通过纳入分子遗传学评估，CPSS-mol获得了较CPSS模型更优秀的拟真度（akaikeinformationcriterion，AIC），约50%患者的CPSS风险评级都在CPSS-mol得到了提升，其中1/3的低危、中危-1患者在CPSS-mol系统中被重新划定为中高危，另有40%未见细胞遗传学异常的患者被重新划定为中高危。2.4 预后评分系统的比较与选择 美国LeeMoffit中心于年发表了国际多中心回顾性研究（n=）的结果，这项研究在大规模患者队列中对IPSS、MDAPS、DUSSELDORF、MayoModel等7型预后评分系统进行了评估[8]。结果显示，虽然7型预后评分系统对CMML患者均表现出一定的区分效能，其反映其置信程度的C-index指数（Harrell’sconcordanceindex）均处于低于0.7的较差水平。在我国开展的一项纳入例CMML患者的回顾性研究中，通过纳入对ASXL1、SETBP1、TET2以及SRSF2等基因的突变评估，研究者发现MayoMolecularModel较MayoModel表现出了更强的预后鉴别能力[22]，这也肯定了将分子遗传学检测纳入患者预后风险评估的必要性。年，欧洲白血病网（EuropeanLeukemiaNet，ELN）和欧洲血液学协会（EuropeanHematologyAssociation，EHA）共同发布了基于专家共识的CMML诊疗指南[23]，指南建议：①推荐CMML患者进行细胞遗传学评估；②建议患者接受覆盖ASXL1、RUNX1、NRAS和SETBP1基因的分子遗传学检测，并推荐对FLT3和IDH1/2基因位点进行检测；③推荐优先使用下列5型预后评分系统对患者预后风险进行评估：GFM、MayoMolecular、CPSS-mol（适用于接受分子遗传学评估的CMML患者），或者MDAPS、CPSS（适用于未接受分子遗传学评估的患者）。3去甲基化药物治疗CMML的预测因子甲基化药物能够为CMML患者带来40%~50%的总体反应率（overallresponserate，ORR），以及约20%的完全缓解率（