抗BCMA疗法、BCR-ABL1抑制剂、AAK抑制剂有哪些新进展？
本期提要
LancetOncology：Belantamabmafodotin治疗复发或难治多发性骨髓瘤，缓解率超30%；
NEJM：ABL激酶抑制剂失败后，Asciminib治疗慢性髓系白血病有效
LancetHaematology:Alisertib联合诱导化疗治疗高危急性髓系白血病安全有效
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LancetOncology：Belantamabmafodotin治疗复发或难治多发性骨髓瘤，缓解率超30%Belantamabmafodotin是一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的免疫偶联物。之前报道的1期DREAMM-1研究显示，在经过大量预处理的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/RMM）患者中，Belantamabmafodotin单药有治疗活性。日前，双臂、随机、开放标签、2期研究DREAMM-2显示，Belantamabmafodotin单药治疗R/RMM缓解率超过30%，且安全性可控[1]。研究结果近日发表于《TheLancetOncology》。DREAMM-2在8个国家/地区的58个多发性骨髓瘤专科中心开展。研究招募≥18岁、3线或以上治疗后疾病进展、对免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂难治、对抗CD38抗体难治和/或不耐受、ECOG体能状态评分0~2的R/RMM患者。研究中，患者随机分配接受2.5mg/kg或3.4mg/kgBelantamabmafodotin治疗（每3周1次）。主要终点是在意向治疗人群中获得缓解患者的总体比例（由独立审查委员会评估）。结果显示，意向治疗人群共纳入例患者，其中97例被分入2.5mg/kg队列，99例分入3.4mg/kg队列。截至主要数据分析日期年6月21日，在2.5mg/kg队列中，有30例获得临床获益，总缓解率为31%；3.4mg/kg队列中，有34例获得临床获益，总缓解率为34%（图1）。图1在意向治疗人群中，所有患者及各亚组患者获得缓解的总体比例2.5mg/kg队列和3.4mg/kg队列的中位随访时间分别为6.3个月和6.9个月，中位无进展生存（PFS）时间分别为2.9个月和4.9个月（图2B、D），总生存（OS，图2A、C）数据尚不成熟，中位缓解持续时间（DoR）未达到。图22.5mg/kg队列的OS（A）、PFS（B），以及3.4mg/kg队列的OS（C）和PFS（D）在安全性方面，最常见的3~4级不良事件包括角膜病变（2.5mg/kg队列和3.4mg/kg队列的发生率分别为27%和21%）、血小板减少（20%和33%）和贫血（20%和25%）。02
NEJM：ABL激酶抑制剂失败后，Asciminib治疗慢性髓系白血病有效Asciminib是一种有效的、特异性、口服BCR-ABL1抑制剂，可与BCR-ABL1蛋白的肉豆蔻酰基位点结合，通过不同于其他ABL激酶抑制剂的机制将BCR-ABL1锁定为无活性构象（图3）。Asciminib主要靶向野生型和突变型BCR-ABL1，包括TI突变。一项1期剂量递增研究显示，对于接受过大量预处理、对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药或不良反应不可耐受的慢性髓系白血病（CML）患者（包括BCR-ABL抑制剂Ponatinib治疗失败的患者和TI突变患者），Asciminib具有治疗活性[2]。研究结果近日发表于《NewEnglandJournalofMedicine》。图3Asciminib与BCR-ABL1蛋白肉豆蔻酰基位点的结合该研究纳入费城染色体阳性、慢性期（例）和加速期（9例）CML患者，这些患者对先前接受的至少2种ATP竞争性TKI耐药或不良反应不可耐受，旨在确定Asciminib的最大耐受剂量或推荐剂量（或两者兼有）。研究中，Asciminib的给药剂量为10~mg（7个剂量水平：10mg、20mg、40mg、80mg、mg、mg和mg），每日一次或每日两次；结果显示，中位随访时间为14个月。患者接受了大量预处理，其中70%患者接受了至少3个TKI药物。Asciminib的最大耐受剂量未达到。在没有TI突变的慢性期CML患者中，92%（34/37例）血液学复发的患者获得完全血液学缓解，54%（31/57例）基线时没有完全细胞遗传学缓解的患者获得了完全细胞遗传学缓解（表1）。在可评估的患者中，48%（44/99例）在治疗12个月时获得或维持主要分子学缓解，其中包括57%（8/14例）被认为是对Ponatinib耐药或发生不可接受的不良反应的患者。表1Asciminib治疗的血液学、细胞遗传学和分子学缓解情况在携带TI突变的慢性期CML患者中，28%（5/18例）在治疗12个月时获得或维持主要分子学缓解。此外，限制剂量的*性反应包括：脂肪酶水平无症状升高和临床胰腺炎。常见的不良事件包括：疲劳、头痛、关节痛、高血压和血小板减少症。03
LancetHaematology:Alisertib联合诱导化疗治疗高危急性髓系白血病安全有效在急性髓系白血病（AML）中，极光激酶A（AAK）表达增加，抑制AAK是一极具前景的治疗靶标。一项单臂、2期试验显示，对于初治高危AML患者，新型AAK抑制剂Alisertib联合7+3诱导化疗方案治疗有效、安全，有望进一步开展随机研究[3]。研究结果近日发表于《TheLancetHaematology》。该研究从美国Dana–Farber/Harvard癌症中心，招募先前未接受治疗、ECOG体能状态评分为0~2、高危（如存在预后不良核型、既往骨髓增生异常综合症或骨髓增生性肿瘤引起的继发性AML、治疗相关性AML）、年龄≥65岁的AML患者，旨在评估Alisertib联合7+3诱导化疗对先前未经治疗的高危AML患者的疗效。研究中，患者接受7+3诱导化疗[阿糖胞苷（mg/m2，d1~7）和伊达比星（12mg/m2，d1~3），并口服Alisertib（30mg，每日2次，d8~15）。患者最多接受4个疗程的阿糖胞苷和Alisertib巩固治疗，并接受12个月的Alisertib维持治疗。主要终点为综合缓解率，包括获得完全缓解的患者比例和具有中性粒细胞或血小板计数不完全恢复的完全缓解的患者比例。结果显示，共纳入39例患者，其中19例（49%）患有继发性AML，3例（8％）患治疗相关性AML。在诱导治疗中期，33例（85％）出现骨髓再生障碍，其中6例（15%）接受了再诱导治疗。中位随访13.7个月（IQR12.7-14.4）。综合缓解率为64%，39例患者中有20例（51%）获得完全缓解，5例（13%）获得中性粒细胞或血小板计数不完全恢复的完全缓解。获得缓解患者的中位无复发生存（RFS）未达到（图4A），9个月RFS率为56%。所有患者的中位OS为12.3个月，1年OS率为50%（图4B）。图4无复发生存（A）和总生存（B）最常见的3或4级不良事件包括：发热性中性粒细胞减少症[16例（41％）]、中性粒细胞减少症[12例（31％）]、血小板减少症[13例（33％）]、贫血[11例（28％）]、厌食[9例（23％）]和口腔粘膜炎[4例（10％）]。未发生治疗相关性死亡。参考文献[1]