撰文：mumu
IF=.
推荐度：?????
亮点：
这篇综述总结了近年来小分子靶向药物和免疫疗法在治疗儿童癌症方面的进展。
年4月1日，医院癌症中心的TheodoreW.Laetsch博士在《CA:ACancerJournalforClinicians》上发表了一篇名为“RecentProgressintheTreatmentofCancerinChildren”的综述。该篇综述介绍了近年来对儿童癌症治疗产生影响的分子靶向药物和免疫治疗的最新进展。由于许多儿童癌症的治疗强度已达到极限，因此近年来癌症儿童预后方面进步的步伐有所放缓。此外，随着儿童癌症幸存者数量的增加，治疗的长期副作用日益明显。因此，人们的注意力转移到使用分子靶向药物和免疫疗法，以改善未经传统细胞*性化疗治愈的儿童的预后，减少细胞*化疗的暴露和后期影响。
自从年代和50年代首次进行白血病化疗临床试验以来，儿童癌症治疗取得了重大进展。今天，估计80%以上的儿童癌症可得到治愈。在年代之前，生存率的改善主要是因为治疗的强化，特别是对高危患者亚群，以及支持性护理的进步。近年来，儿童癌症生存率的提高速度有所减缓，并且随着靶向小分子和免疫治疗剂的可用性增加，除了细胞*化疗或替代细胞*化疗外，儿童癌症临床试验的重点越来越转向结合使用这两种药物。随着对儿童癌症治疗后期影响的认识增加，进一步促进了这种转变。蒽环类药物导致心肌病、烷基化剂导致性腺功能紊乱以及拓扑异构酶抑制剂、烷基化剂和辐射等慢性*性导致继发恶性肿瘤的风险增加。超过一半的儿童癌症幸存者经历了癌症及其严重的治疗长期影响。因此，最近的几项研究评估了降低低风险患者亚群的治疗强度，并开始尝试用靶向疗法替代细胞*疗法。然而，随着靶向治疗的使用越来越多，研究人员也逐渐了解了这些药物的慢性*性。
首先介绍的是各种儿童血液系统恶性肿瘤的药物应用。B细胞急性淋巴细胞白血病（B‐ALL）是儿科最常见的癌症，治愈率90%。B‐ALL患儿预后改善的主要原因是诊断时风险分层的进展以及对复发风险较高的患儿提前细胞*性化疗的升级。从历史上看，那些经历过B-ALL复发的儿童尽管接受了强烈的化疗，但预后较差，通常随后是异基因干细胞移植（alloSCT）。在儿科癌症中新药物的研究很常见，考虑到未知的疗效和*性特征，新疗法通常首先在复发环境中进行研究。然而，一般的范例是将成功的药物推进到一线治疗，而非保留它们作为二线或三线药物使用。除了激酶抑制剂的使用，最近治疗B细胞白血病的进展主要集中在直接针对B细胞的免疫治疗剂的开发上。细胞表面标志物如CD19、CD20和CD22的表达主要局限于正常B细胞和B-ALL肿瘤细胞。以肿瘤细胞为靶点的治疗方法彻底改变了对复发性和难治性（R/R）B-ALL患者的治疗。在此介绍3种最近美国食品和药物管理局（FDA）批准的治疗小儿B-ALL的免疫靶向疗法：Tisagenlecleucel和Blinatumomab靶向CD19；Inotuzumab靶向CD22（图1）。Tisagenlecleucel是一种基于自体嵌合抗原受体（CAR）T细胞的疗法。将CD19结合到B‐ALL细胞的表面后，细胞内4‐1BB和CD3ζ信号传导域会导致针对B‐ALL的细胞*性以及Tisagenlecleucel的增殖和持久性；Blinatumomab是一种双特异性T细胞衔接子，由抗CD3抗体片段组成，该片段结合通过接头连接的T细胞与抗CD19抗体片段，后者又与B‐ALL细胞结合。结合后，T细胞被激活以诱导针对B‐ALL细胞的细胞*性；Inotuzumab是一种抗体-药物偶联物（ADC），包含抗CD22抗体片段，该片段结合B-ALL细胞和加利车霉素。
尽管与接受化疗和alloSCT治疗的患者相比，接受CART细胞治疗的患者副作用较少，但必须密切监测其独特的*性，包括细胞因子释放综合征（CRS）、神经*性和B细胞再生障碍。当CART细胞扩张并激活免疫系统，导致炎症细胞因子的释放。ELIANA试验中有47%的患者出现严重（3级或4级）的CRS，症状包括发热、缺氧和低血压。CRS的严重程度与患者的疾病负担相关，而在输注时疾病水平较低的患者中，报告的发病率较低。神经*性通常与CRS合并发生，尽管病因尚不清楚。在ELIANA试验中，13%的患者出现严重（3级）神经*性，症状包括头痛、脑病和失语症，但在大多数情况下是可逆的。尽管神经*性患者得到了支持性治疗，严重CRS患者对IL-6抑制剂托西立单抗和皮质类固醇的治疗反应良好。CD19CART细胞治疗最常见的长期*性是B细胞再生障碍。这是一种靶向不良反应，因为CAR细胞攻击正常的表达CD19的B细胞，并且可以持续数年，但通过静脉注射免疫球蛋白可以有效控制。
大约15%的急性淋巴细胞白血病（ALL）患儿有T细胞ALL（T-ALL）。从历史上看，与B-ALL患者相比，T-ALL患者的无事件生存率（EFS）和总体存活率（OS）较低，因为T-ALL患者通常具有高风险的临床特征。然而，强化治疗和改善对T-ALL患儿进行细胞*性化疗的最佳方案的了解提高了治愈率，最近一项随机研究的上半部分报道了93.7%的5年生存率。但T-ALL患者初次治疗后复发的有效治疗选择有限，3年EFS率25%。虽然免疫治疗已经彻底改变了R/RB-ALL儿童的治疗，但T-ALL患者类似治疗方法的发展滞后，主要是因为缺乏区分恶性T淋巴细胞和正常T细胞的特异性靶点。因此，正在早期引入奈拉滨和硼替佐米两种新药，以确定它们能否改善EFS和OS。奈拉滨是抗代谢药物：一种抑制DNA合成的核苷类似物。已发现在极低浓度下对T淋巴细胞具有特异性细胞*性。随机接受奈拉滨治疗的患者生存率提高，4年EFS率为89%，而未接受奈拉滨治疗的患者为83%。鉴于EFS的改善和显著的总体结果，奈拉滨现在被认为是该人群的标准治疗。硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，可选择性抑制26S蛋白酶体，从而抑制参与细胞周期调节、转录因子激活和凋亡的蛋白质的降解。临床前研究表明硼替佐米可能使耐类固醇的T-ALL细胞对皮质类固醇敏感，皮质类固醇是T-ALL治疗的基石。
急性髓细胞白血病（AML）约占儿童白血病的25%。AML的治疗包括4到5个疗程的强化骨髓抑制化疗，包括蒽环类药物和大剂量阿糖胞苷（有或没有alloSCT）。尽管AML儿童的存活率现在已经接近60％，但是那些无法通过一线治疗治愈的儿童和复发的儿童的预后很差。传统上，对于患者的R/RAML治疗方案包括类似的常规的化学治疗剂，接着alloSCT。尽管蒽环类药物是治疗和长期治愈AML儿童的基本要素，但其使用受到心脏*性的限制，这最终可能导致严重的长期影响，包括心力衰竭。近来，脂质体化学治疗剂的使用已显示出有望作为限制心脏*性同时保持或增强功效的策略。当将脂质体柔红霉素（DaunoXome；GileadScience）添加到标准化学疗法的骨干中时，对复发性AML儿童的抑制率更高。抗凋亡BCL-2家族蛋白的过度表达是AML化疗耐药的一个已知机制，Venetoclax是BCL2的选择性抑制剂，可诱导AML细胞系凋亡，在促进癌细胞死亡方面具有良好的临床前疗效。FLT3基因突变是AML中常见的体细胞事件，导致FLT3受体酪氨酸激酶过度激活，细胞增殖失控。历史上，被诊断为FLT3阳性AML的儿童预后较差，常规化疗的OS率仅约为20%至30%。小分子FLT3激酶抑制已成为药物开发的一个活跃领域。COGAAML试验评估了在标准多药化疗中添加索拉非尼对新诊断的FLT3/ITD阳性AML患者的安全性和有效性。经过第二轮诱导后，化疗加索拉非尼组的完全缓解（CR）率为91%，而单纯化疗组的CR率为70%（P=0.）。接受化疗加索拉非尼组的三年EFS为57.5%，单纯化疗组为34.3%。尽管结果喜人，但有许多非靶向效应导致*性增加，最显著的是皮肤*性。Quizartinib是第二代FLT3抑制剂，临床前证据表明其效力和选择性有所提高，目前正在COGAAML治疗研究中作为前期治疗进行研究。Gemtuzumab‐ozogamicin（GO）是一种针对细胞表面抗原CD33的抗体药物偶联物（ADC），其存在于80%的AML细胞上，但在多能干细胞中不存在。COGAAML研究表明，标准化疗中加入GO可降低儿童和青少年AML的复发率，从而改善EFS。尽管靶向肿瘤相关抗原的CART细胞在B-ALL患者的治疗中显示出巨大前景，但由于难以确定对AML细胞具有高度特异性的抗原，从而限制了针对AML儿童的类似治疗进展。而这种抗原在正常造血干细胞上并不存在，因此不会导致难以接受的骨髓*性。尽管如此，仍有许多临床前的CAR-T细胞正在被开发用于治疗AML，有些细胞刚刚到达临床。类似地，双特异性T细胞衔接子Flotetuzumab可识别大多数AML细胞表面的CD和正常T细胞表面的CD3，已在成人难愈性AML患者中有应答，目前正在儿童中进行临床试验。
霍奇金淋巴瘤（HL）是15-18岁青少年最常见的恶性肿瘤。传统上，HL的一线治疗包括在有或没有放射治疗的情况下对受累部位进行多药化疗。多模式治疗下5年OS率90%。在HL幸存者中，继发性恶性肿瘤、性腺和非性腺内分泌功能障碍以及治疗相关心血管疾病的风险增加。值得注意的是，在治疗期间接受放疗的患者中，继发性恶性肿瘤的风险特别高。最近的治疗试验的重点是尽量减少后期影响，同时使用基于风险和反应适应的治疗保持出色的疗效。尽管HL患者的OS很好，但对于进行性和/或复发性疾病患者的标准二线化疗方案包括与显著治疗相关的*性或继发性恶性肿瘤相关的治疗，强调需要新的治疗方法。Brentuximabvedotin是一种ADC，靶向HL细胞上的CD30细胞表面受体，并在内化后释放微管抑制剂vedotin。它已被批准用于治疗既往化疗失败的R/R典型HL成年患者治疗。最近的临床前研究也表明，HL细胞增加了免疫抑制PD-1配体的表达，这可能是免疫逃避的机制。在正常条件下，免疫抑制配体PD-L1和PD-L2与PD-1结合，终止活化T细胞的反应。这可以克服针对癌细胞的T细胞免疫监视并促进肿瘤进展。Pembrolizumab是一种单克隆抗体，可阻断PD-1与其配体的结合，有可能恢复免疫监测（图2）。Pembrolizumab在多种肿瘤类型的成年患者中显示出强大的抗肿瘤活性和良好的安全性。年，FDA批准Pembrolizumab加速治疗儿童R/RHL。
非霍奇金淋巴瘤（NHL）是指成熟淋巴样细胞癌，并进一步细分为成熟B细胞或T细胞NHL。在儿童中，成熟B细胞NHL（B-NHL）最常见，主要包括Burkitt淋巴瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤和原发性纵隔B细胞淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤患者常表现为晚期，但他们对化疗的反应非常好，治愈率90%。目前，晚期非霍奇金淋巴瘤儿童的护理标准包括利妥昔单抗联合细胞*性化疗。利妥昔单抗是一种抗CD20的抗体，在成熟的B细胞（包括B-NHL）的表面表达。一项针对III期或IV期B-NHL患者的随机3期试验中，接受利妥昔单抗联合化疗的患者3年EFS率为94%，OS率为95%，而单独化疗的患者分别为82%和87%。尽管患有非霍奇金淋巴瘤的儿童患者有很高的治愈率，但那些复发的患者预后很差。显然，需要新的治疗方法来改善预后和降低*副作用。年，Pembrolizumab被FDA批准用于治疗多发复发或难治性原发性纵隔B细胞淋巴瘤（一种B-NHL亚型）的成人和儿童患者。2项成人患者疗效研究的有效率分别为48%和45%。
间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）是一种T细胞淋巴瘤，不太常见，占儿童NHL病例的10%至15%。例接受化疗的ALCL患儿EFS率约为70%。在儿童中，90%的患者有间变性淋巴瘤激酶基因（ALK）易位，产生编码组成性活性ALK激酶并导致不受控制的细胞增殖的致癌融合蛋白。有两类治疗儿童ALCL的靶向药物正在研究中：小分子ALK抑制剂和靶向CD30的ADC，CD30是ALCL细胞上的一种表面抗原。在一项用ALK抑制剂克唑替尼治疗的ALK阳性R/RALCL的儿科患者的1/2期研究中，80％的患者获得了CR。类似地，第二代ALK抑制剂赛立替尼的应答率非常高。一项针对R/RALCL患者的多中心1/2期研究,以CD30为靶点的ADC-brentuximab-vedotin在治疗中表现出53%的ORR，包括41%的CRs。基于这两种药物对复发性ALCL的阳性反应率，一项正在进行的一线临床试验将新诊断的ALCL患儿随机分为两组，一组是克立唑替尼组，另一组是布伦妥昔单抗-韦多汀组，另一组是联合化疗组(临床试验.gov标识符NCT）。
除了儿童血液系统恶性肿瘤用药发展，还有儿童实体瘤。神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外实体瘤，发病年龄中位数为19个月。通常见于肾上腺或后交感神经链。患者因素（年龄和分期）和肿瘤基因组学对风险分层都至关重要。年龄小于18个月的儿童即使患有转移性疾病,预后也比较好。年龄18个月的转移性疾病（M期神经母细胞瘤）患儿5年的EFS仅接近50%。80例MYCN基因扩增或染色体片段改变（包括1p和11q缺失）的患者预后更差。最近，随着下一代测序（NGS）应用的增加，其他体细胞改变，包括ATRX突变和ARID1A或ARID1B基因缺失，都与不良预后有关。通过一系列研究强化治疗的试验，高危疾病儿童的预后逐渐改善。目前，美国对此类患者的标准治疗包括5到6个周期的化疗、手术切除、2次自体SCT、放疗和免疫治疗。这种高强度的治疗方案会导致常见的治疗*性，如听力损失、肾小球滤过率降低和内分泌疾病，包括生长迟缓和性腺功能障碍。神经节苷脂（如GD2）是在外周神经元、皮肤黑素细胞和中枢神经系统的细胞外膜上发现的糖脂。对神经母细胞瘤细胞的研究表明GD2的表达水平很高，每个神经母细胞瘤细胞平均有万到万分子，使GD2成为神经母细胞瘤的一个有吸引力的免疫治疗靶点。鉴于GD2的高表达水平，已经在临床试验中测试了抗GD2的单克隆抗体（图3），包括小鼠3F8，这是一种抗GD2的单克隆抗体，在1/2期试验中证明了安全性、耐受性和有效性，具有预期的疼痛副作用，高血压和过敏反应。GD2抗体治疗神经母细胞瘤。dinutuximab和dinutuximabβ是靶向成神经细胞瘤细胞表面GD2的单克隆抗体。同时施用细胞因子粒细胞-单核细胞集落刺激因子（GM-CSF），以刺激先天免疫系统，识别和破坏被抗GD2包裹的成神经细胞瘤细胞。在通过COG进行的随机3期试验后，在自体造血干细胞移植术后高危神经母细胞瘤患儿的维持治疗中，鼠人嵌合抗体dinutuximab联合IL-2和GM-CSF联合异维甲酸治疗优于单用异维甲酸治疗。2年EFS率为66%，而单用异维甲酸组为46%，FDA于年批准dinutuximab用于高危神经母细胞瘤治疗。停止治疗4年后的随访数据继续显示OS显著改善。在中国仓鼠卵巢细胞中开发的一种不同的产品，dinutuximabβ（不是嵌合的人/小鼠dinutuximab），已在欧洲类似的随机试验中进行了研究，结果具有可比性。假设半乳糖旋转溶解导致许多过敏反应，因为抗α半乳糖是人类最丰富的天然免疫球蛋白，但dinutuximabβ不经历这一过程。在HR-NBL1试验中，dinutuximabβ的过敏反应较少(临床试验.gov标识符NCT）。
骨肉瘤是一种主要出现在长骨干骺端的骨肿瘤，具有双峰年龄分布，第一个峰值出现在10-14岁的儿童，占儿童恶性肿瘤的2%。骨肉瘤的特征是其基因组比许多其他儿童癌症复杂得多，包括几乎普遍的TP53失活和复杂的结构重排。然而，检查点免疫疗法试验中，例如使用PD-1抑制剂pembrolizumab调查，已经令人失望，尽管它在许多成人肿瘤特征在于高突变负担（通常是单核苷酸多态性，而不是结构变化）活性。在骨肉瘤患者中的一些试验研究了复发环境中的多激酶抑制剂，一项针对年龄≥18岁患者的随机研究显示，雷戈拉非尼与安慰剂相比可延长无进展生存期。法国肉瘤组进行的多中心CABONE研究(临床试验.gov标识符NCT）研究了另一种多激酶抑制剂卡波扎尼的使用，同时患有尤文肉瘤和骨肉瘤的患者。在骨肉瘤组的32名可评估患者中，12%的患者有客观的部分应答，而33%的患者在6个月时没有疾病进展。
尤文氏肉瘤是儿童中第二常见的骨恶性肿瘤，其特征是EWSR1和E-26转化特异性（ETS）家族基因的平衡易位，90%的患者是FLI1。标准治疗包括以压缩方式施用化疗药物，高剂量-强度治疗，许多患者经历了显著的长期*性，包括由于烷化剂和辐射导致的生育能力下降和继发恶性肿瘤。对于那些患有转移性或R/R疾病的儿童，结果令人沮丧。与骨肉瘤相比，尤因肉瘤的突变负担极低，将治疗靶标限制在EWSR1-ETS转录因子或其下游靶标之外。对转录因子进行药物处理的困难限制了直接靶向EWS-FLI1。然而，TK抑制EWS-FLI1蛋白与尤文氏肉瘤致癌性的关键介质RNA解旋酶A之间的相互作用，在临床前研究中显示出了希望，目前正在一项1期试验中进行研究（临床试验.gov标识符NCT）。
横纹肌肉瘤（RMS）是小儿最常见的软组织肉瘤，组织学上与骨骼肌成肌细胞相似。风险分层是基于原发肿瘤的部位、手术切除的范围、转移的存在和肿瘤基因组学。从遗传学上讲，RMS被分离为融合阳性（FP）疾病，其特征是PAX-FOXO1之间存在平衡易位，这与较差的预后相关，缺乏这种易位的融合阴性（FN）疾病。例非转移性FN-RMS患儿完全从有利解剖部位切除，疾病风险低，5年无病生存率接近90%。然而，即使缺乏PAX-FOXO1易位的患者，广泛转移性疾病（高危RMS）患者的预后也很差。大多数其他患者，包括局限性FP病患者和局限性FN病患者在不利部位的预后中等。与尤因肉瘤类似，假设FP-RMS中的PAX-FOXO1易位可驱动肿瘤发生和肿瘤生存，并且这些肿瘤很少有额外的体细胞突变。或者，FN-RMS经常在与细胞周期进展和生存相关的基因中存在多个突变和拷贝数改变，例如NF1、FGFR4、CDKN2A、PI3KCA和RAS蛋白家族。确定这种基因异质性恶性肿瘤的新疗法是个挑战，尤其是在R/R疾病患者中。尽管如此，通过诸如儿科分子分析治疗选择（MATCH）等研究(临床试验.gov标识符NCT）和INFORM试验研究正在努力评估针对这些改变的靶向治疗。
小儿中枢神经系统肿瘤是小儿实体瘤中最常见的恶性肿瘤。最常见的恶性肿瘤包括髓母细胞瘤、室管膜瘤和高级别胶质瘤，而最常见的良性肿瘤是低级别胶质瘤（LGGs），尤其是毛细胞星形细胞瘤。其他肿瘤亚型，如非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤、弥漫性脑桥胶质瘤以及垂体和脊神经的其他恶性肿瘤，发生的频率较低。在过去20年中，大多数此类癌症患者的临床结局一直处于平稳状态。然而，最近在了解儿童中枢神经系统肿瘤方面的进展是由于评估每个肿瘤亚型内复杂的遗传景观，导致世界卫生组织在年根据遗传和分子特征重新分类这些恶性肿瘤。LGG占了近三分之一的儿童中枢神经系统肿瘤。总的来说，LGG患儿的OS非常好，完全切除通常可以长期治愈。对于手术切除不可行的患者，往往需要随后的进展和进一步治疗。先前的治疗包括局部放疗和/或常规化疗，两者都具有潜在的长期后果。突破性的儿童LGG全基因组测序已确定Ras‐Raf‐MEK‐ERK信号级联中的多种改变，并已明确确定该信号通路中的异常是儿科LGG发展的基础。这种对Ras‐Raf‐MEK‐ERK信号级联改变作用的鉴定为儿童期进行性LGG开辟了新的靶向治疗选择（图4）。儿科神经胶质瘤的靶向治疗，PI3K/mTOR和Ras/ERK信号转导的激活通过信号转导组件（例如raf，受体酪氨酸激酶FGF）的激活突变或神经纤维蛋白（NF1）的丢失而导致下游组件激活，细胞生长和肿瘤形成。靶向抑制剂可用于阻断突变变体（BRAF）或下游成分（MEK和/或mTOR）的激活（*色标记）。使用MEK抑制剂selumetinib治疗复发性LGG患者的儿科脑肿瘤联合研究显示，该药具有很好的活性，部分应答率为20%至40%，并且在肿瘤显示Ras-Raf-MEK-ERK通路激活突变的患者中，应答率最高，包括体细胞BRAF改变（BRAFVE和BRAF融合）以及种系神经纤维瘤病1型（NF1）。MEK抑制剂曲美替尼也有类似的反应。尽管MEK抑制剂单一疗法具有活性，患有BRAFVE突变的肿瘤患者可能从BRAF抑制中获益最大。在这些患者中，使用BRAF抑制剂达布拉非尼的单药治疗在1/2期试验中显示ORR为44%，使用达布拉非尼和曲美替尼联合治疗的有限病例组显示出显著的单一患者反应(临床试验.gov标识符NCT）。
过去的5年里，常规使用NGS分子鉴定儿童癌症已成为可能。在一些研究中，大约25%到50%的儿童肿瘤被报道具有潜在的靶向性分子改变。然而，在大多数研究中，强有力的临床证据支持这种治疗益处的实体瘤患者比例5%。为解决这一局限性，多个正在进行的临床试验正在以组织学不可知的方式研究与分子改变相匹配的治疗益处。最近FDA批准了检查点抑制剂和分子靶向疗法，用于以组织学不可知的方式治疗儿童癌症，这突出了这种方法的前景。在成人肿瘤学中，检查点抑制剂已获得FDA的批准，用于治疗各种组织学疾病，特别是典型的具有较高突变负担的上皮癌。尽管人们对儿童癌症寄予厚望，但目检查点抑制剂的临床试验在HL以外的儿童中的疗效有限。使用PD-1抑制剂pembrolizumab治疗的名诊断为非HL的可评估儿童中，63名客观有效率为6%，而在使用PD-1抑制剂nivolumab治疗的85名非淋巴瘤实体瘤儿童中，没有客观有效率。同样，在这些儿童中，只有单一客观有效率78例接受PD-L1抑制剂阿替唑珠单抗治疗的非淋巴瘤实体瘤患儿。这些低应答率可能是由于大多数儿童癌症的突变负担低于许多成人上皮性癌症。迄今为止，针对实体瘤儿童的两种最成功的分子靶向疗法是larotrectinib和entrectinib，它们可抑制神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）融合阳性恶性肿瘤中的TRKA，TRKB和TRKC。NTRK融合跨越多种癌症的发生，但在儿童，被最常鉴定小儿软组织肉瘤，最明显的是婴儿纤维肉瘤。Larotrectinib是第一个获得FDA批准的治疗儿童和成人TRK融合阳性实体瘤的组织学不可知药物。类似地，entrectinib是一种具有抗TRK、ALK和ROS1活性的多激酶抑制剂，在NTRK重排、ALK重排和ROS1重排的实体恶性肿瘤（包括肉瘤和中枢神经系统肿瘤）患者中显示出良好的前景，在患有广泛TRK融合实体瘤的成年患者中，ORR为57%。、尽管青少年和儿童患者的1/2期研究（STARTRK-NG）仍在进行中(临床试验.gov标识符NCT），entrectinib也获得了组织学不可知的批准，用于治疗年龄≥12岁的TRK融合实体瘤。虽然目前没有一种激酶抑制剂获得了对儿童癌症的监管批准，但其他几种激酶抑制剂已证明在儿童中具有多种组织学活性，包括用于ALK融合阳性肿瘤的ALK抑制剂，用于RET突变和RET融合驱动的癌症的selpercatinib（已批准用于≥12岁的患有RET改变的甲状腺癌的患者）；BRAF抑制剂用于携带BRAFVE突变的肿瘤。考虑到少数患者患有每种个体突变的肿瘤，开发这些针对儿童的分子靶向药物是一项跨越多个国家和地区的国际性努力。
尽管儿童癌症的治疗取得了重大进展，但仍然是美国儿童和年轻人死亡的主要原因之一。在过去的几十年中，细胞*性化疗方案的强化已经显著改善了治疗结果；然而，在治疗R/R疾病的儿童方面仍然存在差距，幸存者会遭受化疗诱导的长期影响和发病率。随着靶向药物和免疫治疗药物数量的迅速增加以及对儿童恶性肿瘤分子机制的进一步了解，人们的注意力已经转向开发针对这些机制途径、遗传畸变和免疫治疗靶点的靶向治疗。这种精确治疗方法在一些R/R癌症患者中表现出了显著的活性，并朝着将这些药物作为前期治疗的组成部分的研究迈出了新的一步。尽管许多新药的长期作用才刚刚开始评估，但希望这些治疗方法有可能提高治愈率并降低治疗的后期影响。
教授介绍
TheodoreLaetsch博士是一名儿科肿瘤专家，医院的发展治疗计划（DVL）和非常罕见的恶性肿瘤计划（VRMTP），并在儿童肿瘤小组（COG）担任主要领导。在DVL项目中，Laetsch博士对难以治疗的癌症儿童进行了新疗法的早期临床试验，特别