免疫检查点阻滞剂（ICBs）是继手术、放疗和全身化疗的第4大癌症治疗支柱，并且在许多情况下，癌症免疫疗法，包括ICBs，已经取代细胞*性化疗，成为患者群体的一线药物。尽管发展大势势不可挡，但癌症免疫疗法的治疗效果远非最佳，目前纳米材料成为解决该问题的首选手段，无奈鉴于免疫系统的相互联系和多层性质，癌症免疫纳米医学在可重复性和透明度方面将面临比传统手段更大的挑战。德克萨斯大学西南医学中心与MD安德森癌症中心的研究者强调了区分癌症免疫治疗和传统细胞*性药物的关键参数，并讨论了他们对设计临床前癌症免疫纳米医学研究的影响。该结果以“Considerationsfordesigningpreclinicalcancerimmunenanomedicinestudies”为题于年12月21日发表于《naturenanotechnology》肿瘤异质性与免疫治疗癌症免疫疗法的治疗效果可能受实际肿瘤内在或外在的多种因素影响，导致不同的临床反应以及与治疗相关的*性特征。例如：虽然高水平的肿瘤突变负荷（TMB）与治疗反应相关，但最终的有效性取决于新抗原在肿瘤中的存在位置和方式。除此之外，种系遗传学的多样性也与治疗效果有关：在对名接受ICBs治疗的癌症患者的分析中，发现人类白细胞抗原基因编码的主要组织相容性复合体（MHC）的多样性增加与生存率增加有关。因此，考虑肿瘤内分子异质性，需要仔细选择和验证要使用的模型系统，考虑肿瘤在建立克隆层级中的逐步演变将最大程度地减少可能干扰抗肿瘤免疫反应的新抗原出现；考虑到癌症的种系异质性，临床前癌症免疫纳米医学研究将受益于采用具有不同MHC类单倍型的多肿瘤模型，以提高实验观察的稳健性。共生微生物群与免疫治疗数以万计的微生物存在于生物体中，并且很大一部分存在于胃肠系统中，他们不断与肠道相关淋巴组织中的宿主免疫细胞相互作用，并排出肠系膜淋巴结，从而形成整体宿主免疫（图1）。早期数据表明，肠道微生物可能影响免疫治疗的效果：肠道微生物多样性较高的患者接受干细胞移植治疗急性粒细胞性白血病后寿命更长；后来的临床数据也证明，对ICBs的不同反应取决于肠道微生物群的组成：有反应的患者比无反应患者肠道内的微生物多样性更高，而许多因素会影响肠道微生物群，比如饮食和药物使用。因此，进行免疫疗法前需要考虑患者的饮食和药物服用史等，这些因素都会影响体内的微生物群；此外需要考虑细菌的相互作用。图1肠道菌群影响癌症免疫治疗的反应和*性性别与免疫治疗对超过名患者的20项随机免疫治疗试验分析发现，免疫检查点抑制剂对男性患者和女性患者的效果均有不同：女性羊膜干细胞表现出比男性更强的吞噬纳米颗粒的能力，相比之下，男性的唾液腺成纤维细胞比女性可以更有效地吞噬纳米颗粒。种种调查表明，激素信号、转录调节或两者结合的差异会影响异性细胞与纳米材料的相互作用。免疫衰老与免疫治疗衰老导致免疫系统的许多变化，削弱了身体低于感染或恶性转化的能力（图2）。最近的研究表明，患有三阴性乳腺癌的老年小鼠在免疫治疗过程中反应明显低于年轻小鼠，并且进一步发现老龄小鼠产生干扰素和交叉呈递抗原的能力降低。有趣的是，衰老对癌症免疫治疗反应的影响在不同肿瘤中似乎并不一致。因此，年轻和年老的动物都应该被包括在临床前实验中。图2免疫系统中与年龄相关的变化免疫治疗反应与*性的差异考虑到纳米材料对免疫系统的潜在*性，同时，通过癌症免疫治疗刺激免疫系统也可能改变其与纳米材料的相互作用，导致潜在*性特征不同于单独治疗时观察到的特征。因此，传统的纳米药物*性评估可能不足以完全表征癌症免疫纳米药物的潜在副作用，需要拓展研究。虽然肝和肾标记物和血细胞技术以及生理参数通常被用作治疗*性的指标，但是这些方法都没有考虑器官分布、细胞*性治疗动力学（图3），因此，仔细评估多个组织、器官和器官系统对于准确解释癌症免疫纳米医学治疗的潜在副作用至关重要。图3癌症免疫和细胞*性治疗的*性和治疗反应概况展望尽管癌症免疫疗法已经彻底改变我们治疗肿瘤的方式，但是关于其长期效果和研究其反应的最佳临床前系统仍有许多未知之处。鉴于数据的缺乏，研究免疫过程对癌症免疫纳米医学反应的影响对于该领域来说既及时又重要，因此，我们应该提高认识，鼓励积极的研究以充分理解它们的影响，并倡导在实验设计的早期阶段考虑并且纳入上述参数。来源：高分子科学前沿声明：仅代表作者个人观点，作者水平有限，如有不科学之处，请在下方留言指正！投稿模板：单篇报道：上海交通大学周涵、范同祥《PNAS》：薄膜一贴，从此降温不用电！系统报道：加拿大最年轻的两院院士陈忠伟团队能源领域成果集锦历史进展：经典回顾
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