CAR-T(ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy)，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。该疗法是一种出现了很多年但近几年才被改良使用到临床中的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样，CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程，正是在这一系列的演化过程中，CAR-T技术逐渐走向成熟。这种新的治疗策略的关键之处在于识别靶细胞的被称作嵌合抗原受体（chimericantigenreceptor,CAR）的人工受体，而且在经过基因修饰后，病人T细胞能够表达这种CAR。在人体临床试验中，科学家们通过一种类似透析的过程提取出病人体内的一些T细胞，然后在实验室对它们进行基因修饰，将编码这种CAR的基因导入，这样这些T细胞就能够表达这种新的受体。这些经过基因修饰的T细胞在实验室进行增殖，随后将它们灌注回病人体内。这些T细胞利用它们表达的CAR受体结合到靶细胞表面上的分子，而这种结合触发一种内部信号产生，接着这种内部信号如此强效地激活这些T细胞以至于它们快速地摧毁靶细胞。近年来，CAR-T免疫疗法除了被用来治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，经改进后，也被用来治疗实体瘤、自身免疫疾病、HIV感染和心脏病等疾病，具有更广阔的应用空间。基于此，针对年CAR-T细胞疗法取得的最新进展，小编进行一番盘点，以飨读者。1.Science和Cell子刊：借助大数据开发出治疗癌症的“智能”细胞疗法doi:10./j.cels..08.;doi:10./science.abc寻找既能杀死癌细胞又能让正常组织不受伤害的药物是肿瘤学研究的最高目标。在两篇新的论文中，来自美国加州大学旧金山分校和普林斯顿大学的研究人员提出用“智能（smart）”细胞疗法破解这一难题的互补策略：除非被仅在癌细胞中同时出现的一组蛋白所激活，否则这些活的细胞药物会保持惰性。这种通用方法的生物学方面已经在WendellLim博士及其同事们在加州大学旧金山分校细胞设计计划和美国国家癌症研究所赞助的合成免疫学中心的实验室中探索了好几年。但是，他们的新研究通过将前沿的治疗细胞工程与先进的计算方法相结合，为这方面增加了一个强大的新维度。在第一篇发表在年9月23日的CellSystems期刊上的标题为“DiscriminatoryPowerofCombinatorialAntigenRecognitioninCancerTCellTherapies”的论文中，Lim实验室的成员与普林斯顿大学路易斯-西格勒综合基因组学研究所计算机科学家OlgaG.Troyanskaya博士的研究小组联手。通过使用机器学习方法，他们分析了在癌症和正常细胞中发现的数千种蛋白的海量数据库。随后，他们筛选了数百万种可能的蛋白组合，以构建出一个蛋白组合目录，可用于精确地只靶向癌细胞，而不靶向正常细胞。
图片来自CellSystems,,doi:10./j.cels..08.
在第二篇发表在年11月27日的Science期刊上的标题为“PreciseTcellrecognitionprogramsdesignedbytranscriptionallylinkingmultiplereceptors”的论文中，Lim及其同事们随后展示了如何将这些通过计算得出的蛋白数据用于推动设计有效和高度选择性的癌症细胞疗法。2.Science子刊详解：临床试验表明靶向GD2的CAR-T细胞有望治疗神经母细胞瘤doi:10./scitranslmed.abd在一项新的研究中，来自英医院和伦敦大学学院等研究机构的研究人员开发出一种旨在靶向癌性肿瘤的新型CAR-T细胞疗法，它在患有神经母细胞瘤（一种罕见的儿童癌症）的儿童身上显示出有希望的早期结果。相关研究结果发表在年11月25日的ScienceTranslationalMedicine期刊上，论文标题为“Antitumoractivitywithouton-targetoff-tumortoxicityofGD2–chimericantigenreceptorTcellsinpatientswithneuroblastoma”。在这项原则性验证研究中，这些作者对患者自身的T细胞（一种免疫细胞）进行了基因改造，使之具备识别和杀死神经母细胞瘤细胞的能力。12名复发性或难治性神经母细胞瘤儿童接受了这种治疗，这是英国癌症研究中心资助的I期临床试验的一部分。这项研究是首批证明CAR-T细胞实现实体癌快速消退的研究之一。虽然有益效果只持续了很短的时间，但是它提供了重要的证据表明这种特殊的CAR-T细胞疗法可以作为未来治疗儿童实体癌的方法。3.Science子刊：转录因子STAT5持续激活可提高CAR-T细胞的抗肿瘤免疫反应doi:10./sciimmunol.aba使用嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）的过继性细胞疗法显示出强大的抗肿瘤免疫力，但T细胞衰竭可能损害它们的疗效。多功能性CD4+T细胞的存在通常与良好的抗肿瘤免疫力有关。科学家们之前发现IL-7处理可诱导产生多种细胞因子的多功能性CD4+T细胞激活。在一项新的研究中，来自美国奥古斯塔大学等研究机构的研究人员报告，肿瘤特异性CD4+T细胞中的转录因子STAT5持续激活驱动了多功能性T细胞的产生。相关研究结果发表在年10月30日的ScienceImmunology期刊上，论文标题为“PersistentSTAT5activationreprogramstheepigeneticlandscapeinCD4+Tcellstodrivepolyfunctionalityandantitumorimmunity”。
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他们发现，小鼠STAT5A的组成型活性形式（constitutivelyactiveformofmurineSTAT5A,CASTAT5）的异位表达使得肿瘤特异性CD4+T细胞能够进行稳健的扩增，强效地浸润肿瘤，并在CD4+T细胞过继转移模型系统中引发抗肿瘤CD8+T细胞反应。综合表观基因组学和转录组学分析表明，CASTAT5诱导了CD4+T细胞中全基因组范围内的染色质重塑，并建立了独特的表观遗传学和转录景观。单细胞RNA测序分析进一步鉴定了CASTAT5转导的CD4+T细胞的一个亚群，该亚群具有指示多功能性T细胞祖细胞（progenitorpolyfunctionalTcell）的分子特征。这些研究人员发现在小鼠B细胞淋巴瘤模型中，经过改造后共同表达CASTAT5和靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）的T细胞的过继转移导致多功能性CD4+CAR-T细胞产生。这一发现使得CASTAT5具有潜在的治疗意义。4.NatMed：I期临床试验表明双特异性CD19/CD20CAR-T细胞有望治疗复发性B细胞恶性肿瘤doi:10./s---3嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法被认为是治疗多种类型肿瘤的突破性技术。非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkinlymphoma,NHL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）是两种CD19阳性的B细胞癌症，已经用识别CD19的CAR-T细胞进行治疗。虽然CD19是位于B细胞表面上的经典分子，但是仅靶向CD19会导致它的表达下调的方法经常遭遇治疗失败。为了克服这一局限性，Shah等人在一项新的研究中利用一种自动化细胞处理平台开发出双特异性靶向CD19和CD20的CAR-T细胞（下称CD19/CD20CAR-T细胞）疗法。这项研究是一项1期剂量递增和扩大临床试验。在这项临床试验中，利用这些双特异性CAR-T细胞治疗NHL或CLL患者。基于此，本临床研究中纳入了26名此前经历多次抗B细胞治疗而遭遇失败的患者。总的来说，这种双特异性CAR-T细胞疗法被认为在治疗上是安全的。分别有64%和32%的患者出现细胞因子释放综合征和神经*性。总体反应率为82%，12名接受高剂量、新鲜制备的CD19/CD20CAR-T细胞的患者均有反应。相反，43%接受低温保存CD19/CD20CAR-T细胞的患者遭遇治疗失败。这表明，使用新鲜制备的CD19/CD20CAR-T细胞可能是治疗成功的关键。最后，3名患者对这种治疗没有反应。所有无应答者均表现出高水平的循环CAR-T细胞，这提示着存在抗原刺激，但是这些CAR-T细胞的杀伤活性明显下降。5.重磅！科学家成功制造出新型CAR-NKT细胞或有望开发新型免疫疗法治疗实体瘤doi:10./s---2自然杀伤性T细胞（NKT）是一类被证明在鼠类肿瘤模型中具有潜在抗癌特性的免疫细胞，如今研究人员有望利用NKT细胞开发一种新型免疫疗法来治疗癌症患者。近日，一篇发表在国际杂志NatureMedicine上题为“Anti-GD2CAR-NKTcellsinpatientswithrelapsedorrefractoryneuroblastoma：aninterimanalysis”的研究报告中，来自贝勒医学院等机构的科学家们通过研究利用嵌合抗原受体（CAR）对人类NKT细胞进行遗传修饰，从而就能特异性地识别并攻击神经母细胞瘤（一种儿童癌症），修饰后的NKT就能表达白介素-15（IL-15），其是一种能支持NKT细胞生存的天然蛋白。这项研究中，研究人员公布了一项正在进行的临床试验的中期结果，结果表明，修饰后的NKT细胞是安全的，其能定植到肿瘤中，在受试的三名患者中，有一名患者机体成功诱导除了对骨转移病灶退化的客观反应。最早的CAR修饰细胞是免疫T细胞，CART细胞被证明能有效治疗白血病和淋巴瘤，然而科学家们在尝试利用CART细胞治疗实体瘤的过程中却遭遇了一些挑战，临床前研究结果表明，NKT细胞能提供一种新方法来帮助增强CAR导向的癌症免疫疗法。研究者LeonidMetelitsa教授说道，除了能在小鼠模型机体中有效抵御肿瘤外，NKT细胞在实体瘤中的存在也与癌症患者有利的结果直接相关。此前研究结果表明，NKT细胞拥有广谱的抗肿瘤活性。比如，这些细胞能迁移到肿瘤位点，在那里杀灭肿瘤相关的巨噬细胞等，而巨噬细胞是一类能促进肿瘤生长和转移的免疫细胞。此外，NKT细胞的激活还能间接促进NK细胞和T细胞所介导的抗肿瘤免疫反应。6.JCI：重大进展！开发出CAART细胞疗法，有望治疗粘膜寻常型天疱疮等自身免疫性疾病doi:10./JCI在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员发现，在动物模型中，一种强大的潜在治疗自身免疫性疾病粘膜寻常型天疱疮（pemphigusvulgaris,PV）的新方法是安全而有效的。他们根据从一种名为嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法的前沿抗癌策略中获得的经验，设计和开发了这种新的细胞靶向疗法，其中，CAR-T细胞疗法是对患者自身的T细胞进行基因改造，然后将这些经过基因改造的T细胞灌注回患者体内来攻击癌细胞。类似的基因修饰可引导T细胞选择性地破坏导致粘膜PV的自身反应性B细胞。这些发现为启动临床研究铺平了道路，并为可能开发基于细胞的自身免疫性疾病新疗法建立了临床前测试模式。相关研究结果近期发表在JournalofClinicalInvestigation期刊上，论文标题为“Antigen-specificB-celldepletionforprecisiontherapyofmucosalpemphigusvulgaris”。
图片来自JournalofClinicalInvestigation,,doi:10./JCI
在标准的CAR-T细胞方法中，医生从患者血液中采集T细胞，对这些T细胞进行基因改造使之攻击B细胞，在实验室中培养并扩增这些经过基因改造的T细胞，然后将这些CAR-T细胞重新注入患者体内，以寻找并消灭体内所有的B细胞，包括导致淋巴瘤的B细胞和正常的B细胞。不过，这些研究人员并没有采用CAR-T细胞策略来消灭PV患者体内的所有B细胞，而是对这种策略进行了调整，使得它变得更加精准；具体的想法就是对PV患者的T细胞进行基因改造，使得DSG3成为经过基因改造后的T细胞表面上的诱饵受体的一部分，并对这些T细胞进行编程，使之仅攻击和杀死产生抗DSG3抗体的B细胞。这种“外科手术式打击”的方法原则上只破坏产生抗DSG3抗体的特定B细胞，而使得免疫系统的其他部分保持完整，因而避免了广泛的免疫抑制给患者带来的感染风险的增加。7.Cell：研究揭示免疫疗法引发神经*性的原因doi:10./j.cell..08.最近一项新研究发现，在保护血脑屏障（BBB）的脑细胞中发现了CD19分子。众所周知，CD19是CAR-T细胞免疫疗法中的明星靶点，广泛表达于白血病，淋巴瘤和多发性骨髓瘤细胞表面。Perelman医学院系统药理学和转化治疗学助理教授AveryPosey博士领导的研究小组发现表明，这可能是接受CD19CART细胞免疫疗法的患者出现神经*性的原因。相关结果发表在《Cell》杂志上。Posey说：“我们的研究表明，部分非B细胞中存在CD19表达，这可能与我们在以CD19为靶点的CART细胞疗法治疗的患者中观察到的神经*性有关。因此，我们是否可以确定一个更好的靶标来消除CD19以外的与B细胞相关的恶性肿瘤，或者我们可以围绕CD19的这种脑细胞表达进行工程改造，并对CART细胞进行优化。”该小组观察到，将CART细胞靶向导入小鼠中时，即使小鼠缺乏B细胞，其大脑血脑屏障通透性也会提高，但是当以人CD19作为对照治疗时（小鼠不表达人CD19），血脑屏障通透性则没有明显变化。与针对其他B细胞蛋白（例如CD20）的治疗相比，CD19免疫治疗中神经*性的发生率更高，该研究强调了寻找除B细胞之外的任何潜在表达CD19分子的细胞亚群的重要性。8.Science子刊：溶瘤病*和CAR-T细胞疗法联手可有效根除实体瘤doi:10./scitranslmed.aaz在一项新的研究中，来自美国希望之城的研究人员将两种强效的免疫疗法---溶瘤病*（oncolyticvirus）和嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法---结合起来，成功地靶向和根除单独用CAR-T细胞疗法很难治疗的实体瘤。相关研究结果发表在年9月2日的ScienceTranslationalMedicine期刊上，论文标题为“Effective