一个夏日明亮的早晨，和孩子们在堪萨斯州朋友家做客的EmilyDumler突然感到胃痛。在洗手间，她看到大便有血时大吃一惊。
医生建议她直接去急诊室，这也成为她43天住院的第一站。最终她的脾脏被切除，并被诊断为非霍奇金淋巴瘤，这是一种始于白细胞的癌症。
在接下来的两年里，Dumler接受了一系列的治疗。经过多轮化疗，骨髓造血干细胞植入成功，有希望能为她产生健康的新鲜血液。
然而，癌症复发了。年5月，医生认为她只剩下了不到半年的时间。
医生告知她一种实验性的新疗法，并帮她在休斯顿MD安德森癌症中心争取到最后一个试验名额。那里的临床医生从Dumler的血液中提取T细胞，对其进行基因改造，使其成为靶向性的癌细胞杀手，然后重新注入她的体内。
这个过程被称为嵌合抗原受体T细胞疗法(Chimericantigenreceptor)，或CAR-T细胞疗法，Dumler是世界上第三个接受这种疗法的淋巴瘤患者。
图片来源：CourtesyofEmilyDumler
Dumler在治疗后9天就回家了，几周内她就感觉好多了。
年8月的扫描显示，她的癌症已经完全消失，此后的测试也没有发现癌症复发的迹象。
Dumler说道，"我今天的一切，我当时以为再也没机会做到了，这种治疗让我重获新生。"
在过去的45年里，研究人员一直在寻找增强人体免疫反应用以治疗癌症的方法。其中，CAR-T是最近的佼佼者，在某些癌症中实现了高达90%的初始缓解率。
年，美国食品和药物管理局批准了两个新的CAR-T疗法，其中一个治疗血癌。美国临床肿瘤学会将CAR-T评为年年度医学进展。
虽然CAR-T疗法在FDA批准的用途范围内疗效甚好，如治愈血癌。但对于更常见的形成实体瘤的上皮细癌症来说，它的疗效好坏参半。
美国几乎90%的癌症死亡病例，包括乳腺癌、前列腺癌和结肠癌都属于此类。与实体瘤的斗争总是让免疫细胞处于不利地位。肿瘤通常生长在免疫细胞难以企及的部位。通过创造微环境，实体瘤阻碍任何免疫细胞发动攻击。
CAR-T的支持者认为，这些障碍都可以通过巧妙的工程手段来克服。这种热情不仅催生了数以百计的研究，而且还重新激发了人们对提取和操纵T细胞来对抗癌症的兴趣。
图片来源：biologue.plos.org
奇美拉(Chimera)是一种神话中的野兽，由三种不同的动物肢体组合而成。
嵌合抗原受体疗法，同样是自然界中没有的奇特混合体。
它的基础是一个人类T细胞，它通常会在血液中搜寻对人体的威胁。当发现这些威胁时，它就会调动更广泛的免疫反应，有时会直接进行攻击，它通过抗原受体来识别这些威胁。在CAR-T细胞疗法中，临床医生将这些T细胞带出体外，并对其抗原受体进行重新编程，寻找癌细胞独有的特定蛋白质，便于多次发动攻击。
自年获批以来，Tisagenlecleucel（Kymriah）治疗急性淋巴细胞白血病的研究表明，初始缓解率可达80%至90%。Axicabtageneciloleucel（Yescarta）使39%的难治性非霍奇金淋巴瘤患者在两年以上的时间里保持缓解。
现在，许多研究中心正在努力完善CAR-T疗法，专注于已被证明有效的适应症，如循环系统和淋巴系统的癌症。下一代疗法的主要目标之一是抑制副作用，这些副作用可能是危险的，有时是致命的。
当前的研究焦点之一是为什么一些CAR-T疗法比其他疗法危害小。虽然Yescarta和Kymriah都以相同的抗原CD19为靶标，但它们使用不同的方法来启动T细胞发挥作用。Yescarta可提供快速而强烈的T细胞反应，而Kymriah则采取较慢、较稳定的方法。
JeremyAbramson，医院JonandJoAnnHagler淋巴瘤中心主任，是临床试验liso-cel的的主要研究者。liso-cel是另一种治疗非霍奇金淋巴瘤的CAR-T疗法。Liso-cel使用的作用机制与Kymriah类似，"看起来这两种产品确实具有更高的安全性，"他说。然而，Liso-cel与Kymriah的不同之处在于所使用的CAR-T细胞组合。T细胞有两个主要的亚型，CD4+和CD8+，Liso-cel以1:1的比例向患者输注这些细胞。Abramson说，在小鼠中的研究表明，固定的比例可以提高疗效，不过这是否会在人类中得到证实还有待观察。
即使是现有的CAR-T疗法，如果在淋巴瘤的早期阶段使用，也可能效果更佳。目前，它们只被批准用于治疗那些接受了其他两种疗法而无效的患者。"这些患者通常都是遭受重创，他们的身体里往往有很多淋巴瘤，"Abramson说。早一点开始治疗才能够让研究人员收集更健康的T细胞，这些细胞没有被化疗削弱。目前正在进行三项探索这种方法的临床试验。
总的来说，使用CAR-T细胞疗法治疗血液和淋巴癌的前景似乎很光明。"我们为以前无法治愈的患者提供了一种潜在的治疗方法，"Abramson说。
图片作者：LaurentSchmitt
但是，许多人都把目光投向了不同的对象：一种对实体瘤起作用的治疗法。
T细胞可以很容易找到血液或淋巴结的癌症，因为这些是T细胞自然循环的地方。但实体瘤可以发生在身体的任何地方，包括在大脑等区域，免疫细胞很少去，况且过度活跃的免疫系统会导致多发性硬化或其他类型的附带损害。
一些研究人员认为，避开这一问题的最好方法是将CAR-T细胞直接输送到肿瘤中。ChristineBrown是加州Duarte希望之城T细胞治疗学研究实验室副主任，开创了一种将细胞送到胶质母细胞瘤肿瘤附近的方法，胶质母细胞瘤是最常见的脑癌。她将细胞注射到肿瘤及生产脑脊液的两个侧脑室空腔中。这些干细胞递送方法在临床前试验中显示出积极的结果。
年，Brown和她的团队设计了CAR-T细胞来靶向抗原IL13Rα2（胶质母细胞瘤产生的一种物质），并使用这种方法向一名患浸润性癌症的男子注入了数个剂量的此类CAR-T细胞。患者的脑肿瘤完全消失了。不过，他后来又冒出一些含有较少相同抗原的肿瘤，并于20个月后去世。
将CAR-T细胞输送到实体肿瘤附近只是解决方案的一部分。肿瘤周围的微环境缺乏氧气和营养物质，会使免疫细胞窒息和饥饿。它还包含化学信号，欺骗免疫系统，借此逃过攻击。"实体肿瘤设置了很多生物和物理屏障，"医院癌症中心细胞免疫疗法主任MarcelaMaus说，他的小组也在研究胶质母细胞瘤的CAR-T疗法。
一些实验室正尝试使用检查点抑制剂和成熟的免疫治疗药物，以阻断肿瘤传播的错误信号。还有一些实验室将反信号设计到CAR-T细胞内部。这些都会扰乱肿瘤的保护性信号，并召集更多的免疫支持。
然而，对于实体瘤来说，最艰巨的任务可能是将T细胞指向正确的抗原——它们必须锁定的癌细胞分子。对于一种CAR-T疗法，理想的抗原是由大多数癌细胞表达、但只有极少数健康细胞表达的抗原。
在血液癌中，研究人员已经找到了这样的抗原：CD19。但在实体瘤中找到同等的靶点却比较困难。有一类CAR-T细胞靶向HER2，这是一些浸润性乳腺癌的抗原特征。然而，该疗法似乎会攻击肺部自然表达HER2的健康细胞，结果是致命的。
Maus的团队正在开发一种针对两种或多种抗原的CAR-T疗法。这使他们能够缩小攻击范围，就像互联网浏览器在使用多个搜索词时可以得到更具体的结果一样。
Maus说，她的CAR-T细胞使用如同浏览器搜索一样的基本逻辑。有了"AND"功能，它需要同一细胞上的两种抗原才能开火。它还可以用"OR"功能进行编程，这意味着如果其中一个受体存在，CAR-T细胞就会工作。该方法使得研究人员用一种疗法靶向同一肿瘤中的两种不同细胞。
另一位研究人员--斯坦福大学医学院的儿科肿瘤学家RobbieMajzner领导的一个小组，筛选了各种儿科癌症的个肿瘤样本。研究人员发现，有一种抗原--B7-H3--存在于84%的病例上，70%的病例呈高水平。然而，基于B7-H3的CAR-T疗法在体外相继失败。最后，在试验了15种以上的组合后，他们得到一个有效的版本。它对小鼠体内的骨癌骨肉瘤和尤文肉瘤有效。"在最初的几天里，肿瘤继续生长，"Majzner说。"但随后T细胞开始攻击，直到它们消失。"
截至年底，已有多项CAR-T细胞试验在美国国家医学图书馆注册，其中约三分之一的试验研究CAR-T细胞治疗实体瘤。Maus对这些障碍的态度很现实。"这需要一些时间，"她说，"但我们正在努力研究，而且有充分的理由抱有希望。"
肿瘤浸润淋巴细胞，或称TILs
图片来源：flowcytometryservices.