引言：
KIT突变对核心结合因子急性髓性白血病（CBFAML）的预后影响仍然存在争议。为此YuichiIshikawa等人进行了一项前瞻性的多中心合作研究（日本成人白血病研究组[JALSG]核心结合因子[CBF]-AML-KIT），以评估KIT突变对使用了相同的大剂量阿糖胞苷（HiDAC）方案进行治疗的RUNX1-RUNX1T1或CBFB-MYH11的AML患者的预后影响。
01
Introduction
带有RUNX1-RUNX1T1或CBFBMYH11的急性髓细胞性白血病（AML）被归类为有利的细胞遗传风险组，通常不建议在首次完全缓解（CR）期间进行异基因造血干细胞移植（HSCT）。已经发现在RUNX1-RUNX1T1或CBFB-MYH11的AML患者中，KIT突变与不良预后有关。在癌细胞中已鉴定出许多类型的KIT突变，AML中存在3个突变热点（外显子8，外显子10-11和外显子17）。有报告表明，在RUNX1-RUNX1T1或CBFB-MYH11的AML中，KIT突变与整体生存率（OS），无事件生存率和/或无复发生存率（RFS）的预后不良有关。也有一些报告认为KIT突变与长期预后无关。
这可能是因为研究的局限性引起的，例如大多数回顾性评估都是分析相关预后，而不是评估所有类型的KIT突变，以及存在研究对象数量不足的局限性。此外，尚不清楚最近发现的复发突变（如ASXL1，ASXL2和ZBTB7A）对RUNX1-RUNX1T1或CBFB-MYH11的AML的预后影响。因此，YuichiIshikawa等人评估了KIT突变对使用了相同的大剂量阿糖胞苷（HiDAC）方案进行治疗的RUNX1-RUNX1T1或CBFB-MYH11的AML患者的预后影响。此外，还评估了其他基因突变的频率和临床相关性以及最小残留病（MRD）的预后影响。
02
MethodandResults
年5月至年9月期间，基于世界卫生组织年的标准，共选取16到64岁，在标准诱导疗法的2个疗程内达到了CR的患者只有ECOG评分等于或低于2的新诊断出的原发性AML患者（具有RUNX1-RUNX1T1或CBFB-MYH11嵌合体）例。其中例（66.3％）RUNX1-RUNX1T1患者和67例（33.7％）CBFB-MYH11患者。有63例（31.7％）识别出KIT突变：RUNX1-RUNX1T1的名患者中的42名（31.8％）和CBFB-MYH11的67名患者中的21名（31.3％）。所有患者均接受了3个疗程的HiDAC治疗（每12个小时每3小时输注2g/m2，持续5天）。在每个疗程之前和最后一个疗程结束时进行骨髓（BM）检查以确认CR。在完成3个疗程的HiDAC治疗后，直到观察到复发，患者才接受进一步的化学疗法，免疫疗法或HSCT。
每个研究所都使用标准方法进行细胞遗传学的G条带分析。使用BM或外周血样本通过实时定量聚合酶链反应方法对RUNX1-RUNX1T1和CBFB-MYH11的嵌合基因转录本进行集中诊断。残留的DNA和RNA样品保存在JALSG样品存储中心。使用诊断时从AML细胞提取的保存的DNA分析了KIT基因中外显子8、10、11和17的突变。YuichiIshikawa等人还分析了例患者中FLT3，NPM1，CEBPA，NRAS，TP53，WT1和IDH1基因的突变，以及KMT2A基因（KMT2A-PTD）的部分串联重复。此外，还使用TruSight髓样测序小组分析了例患者中49个其他基因的突变。在HiDAC治疗的第三个疗程血液学恢复后，使用RT-qPCR评估使用BM样品的RUNX1-RUNX1T1患者或CBFB-MYH11患者的MRD。
63位KIT突变患者中共鉴定出68个突变，其中外显子17上的突变最常见（73.5％），其次是外显子8（20.6％）和外显子10-11（5.9％）。CBFB-MYH11（37.5％）AML与RUNX1-RUNX1T1AML（11.4％）相比，外显子8中的KIT突变更为频繁。尽管在RUNX1-RUNX1T1患者的44个（29.5％）KIT突变中在外显子17的N残基处发生突变的有13个，但CBFB-MYH11患者中没有这个突变。但在RUNX1-RUNX1T1（47.7％）和CBFB-MYH11（54.1％）的患者中，D残基的突变都存在。RUNX1-RUNX1T1的患者中，与未突变的患者相比，其中位数BMblast百分比和白细胞（WBC）指数更高。对例患者进行了G谱带核型分析。在名患者中观察到另外的细胞遗传学异常。但是，在KIT突变和未突变的患者之间，其他细胞遗传学异常均无显着差异。
图1：带有RUNX1-RUNX1T1或CBFB-MYH11的AML的突变情况。
图2：共现突变和互斥突变。
在RUNX1-RUNX1T1或CBFB-MYH11的AML中，最常见的是KIT突变（31.7％），其次是NRAS（21.7％），FLT3（12.1％）和ASXL2（11.8％）突变。在RUNX1-RUNX1T1中，AML中的ASXL2，ASXL1，RAD21和ZBTB7A突变比CBFB-MYH11中的突变更频繁。而CBFB-MYH11的AML中的NRAS，KRAS和FLT3-TKD突变比RUNX1-RUNX1T1的AML更常见。在KIT和ASXL2，NRAS和KRAS以及CSF3R和ASXL1之间观察到明显重叠的突变。在KIT和NRAS以及KIT和ZBTB7A之间观察到互斥突变。
图3：KIT突变对OS的影响
图4：KIT突变对RFS的影响
中位随访期为天（范围-），整个队列的2年RFS和OS为61.31％（95％置信区间[95％CI]：54.11-67.72）和85.79％（95％CI：80.09-89.97）。通过嵌合转录本，RUNX1-RUNX1T1患者的RFS和OS与CBFB-MYH11患者的RFS和OS没有显着差异：两年RFS率分别为62.3％（RUNX1-RUNX1T1）和59.6％(CBFB-MYH11）。
图5：不同KIT突变类型对RFS的影响
KIT突变和未突变患者的2年RFS发生率分别为48.6％和67.1％。在3种类型的KIT突变中，仅第17外显子的突变对CBF-AML患者的RFS的预后影响较低。此外，D和N残基处的突变具有重大的预后影响，而外显子17中其他突变的预后影响由于患者人数少尚不清楚。
图6：RUNX1-RUNX1T1AML和CBFB-MYH11AML的OS和RFS
尽管RUNX1-RUNX1T1和CBFB-MYH11患者的RFS差异无统计学意义，但根据亚组分析，KIT突变仅对RUNX1-RUNX1T1患者的RFS有预后影响：2年KIT突变和未突变患者的RFS发生率分别为39.5％和72.8％。此外，只有KIT外显子17突变对RUNX1-RUNX1T1的AML患者的RFS的预后影响较低。相反，没有KIT突变影响CBFB-MYH11患者的RFS。KIT突变还与RUNX1-RUNX1T1的AML较差的OS相关，但与CBFB-MYH11的OS不相关，每个KIT突变对OS的预后影响与对RFS的预后影响相同。
图7：RFFS的多变量分析
检查了例符合主要终点分析条件的患者的RFS预后因素。采用逐步选择的多变量Cox回归分析表明，只有CIT外显子17突变是CBF-AML患者RFS的独立不良预后因素（HR，2.42；95％CI，1.52-3.85；P.）。经由多变量分析，RUNX1-RUNX1T1患者的KIT17号外显子突变和髓外肿瘤及CBF-AML患者体内的X或Y染色体丢失和NAR突变是RFS不良的预后因素。
图8：例患者无复发生存的预后因素分析。
YuichiIshikawa等人还分析了56个基因突变对例患者的预后影响。通过多变量分析，RUNX1-RUNX1T1患者的KIT突变和TET2突变及CBFB-MYH11患者的和NRAS突变被认为是RFS的不良预后因素。
图9：基于MRD级别的RFS
图10：例接受MRD评估的患者的RFS预后分析
YuichiIshikawa等人对完成了3个疗程的HiDAC治疗后的例患者评估了MRD水平。75例RUNX1-RUNX1T1和37例CBFB-MYH11患者的MRD阳性分别为32例（42.7％）和16例（43.2％）。有MRD的患者的RFS低于无MRD的患者。值得注意的是，在CBFBMYH11患者中，MRD的存在与RFS较差有关，而在RUNX1-RUNX1T1的患者中则没有。在RUNX1-RUNX1T1患者中，MRD的存在与KIT外显子17突变显着相关。对例患者的多变量分析表明，存在MRD和NRAS突变是CBFB-MYH11患者RFS的不良预后因素。相比之下，WBC计数（50*/L），KITexon17突变和FLT3-TKD突变是RUNX1-RUNX1T1患者的不良预后因素。
03
总结
使用HiDAC治疗的RUNX1-RUNX1T1或CBFB-MYH11成人AML患者的KIT突变和MRD状态对预后的影响，完善了RUNX1-RUNX1T1和CBFB-MYH11的AML患者的风险分层概念。对于本研究确定的高复发风险患者，应考虑其他治疗策略，包括首次缓解期间的同种异体HSCT，或在化疗中添加吉妥单抗或奥佐米星。本研究中提出的分子风险组适合常规诊断评估，并为将来的临床试验和研究奠定了基础。
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