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农历冬月廿八
医麦客：小分子，肿瘤免疫治疗新玩家
年1月3日/医麦客MdClub/--年，美国外科医生W.Coly报道，热灭活的细菌疫苗（Colytoxins）可以诱导肉瘤患者的肿瘤消退，这是第一个证据表明免疫系统可以被利用于癌症的治疗。随后，尽管在免疫学和分子生物学方面取得了很大进展，但免疫学家在努力开发强大而有效的基于免疫的癌症治疗方法方面受到了极大的阻碍。
在过去的十年中，肿瘤免疫治疗领域取得了显著的成功，并且显著延长了部分患者的生存期，甚至是长期存活，其中扮演主要角色的是基于生物学的治疗方式，如：
人源化单克隆抗体（mAb）
通过阻断T细胞和NK细胞中表达的免疫抑制性受体已被证明是一种有效的癌症疗法，如CTLA4抑制剂（ipilimumab/Yrvoy,百时美施贵宝[BMS]）或PD-1抑制剂（nivolumab/Opvido,BMS;pmbrolizumab/Kytruda,默沙东[MSD]），被批准用于转移性黑素瘤、肺癌和肾癌等十多种类型的肿瘤。阻断PD-1的配体PD-L1，如PD-L1抑制剂atzolizumab/Tcntriq已被批准用于膀胱癌等适应症。
CAR-T细胞疗法
去年，FDA批准了两款CAR-T产品上市，分别是诺华的Kymriah以及吉利德/Kit的Yscarta，这是里程碑式的事件，采用经改造的自体T细胞来治疗癌症患者。经历过2种或更多的系统治疗的B细胞前体急性淋巴性白血病（ALL）、复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）的患者有了新的治疗选择。
肿瘤疫苗
年4月29日，美国FDA正式批准Dndron公司的基于树突状细胞（DC）的Provng用于治疗无症状或具有轻微症状的转移性去势抵抗性（激素难治性）前列腺癌，该药物成为美国FDA批准的首个且唯一一个癌症治疗性疫苗。
年1月，三胞集团与全球生物医药界知名企业Valant公司在旧金山达成股权收购协议，收购后者旗下美国生物医药公司Dndron%股权，从而将成为Provng的拥有者。
肿瘤免疫治疗的时代已经到来，并将在可预见的未来在癌症治疗中发挥关键作用。当前，人们寻找改善癌症免疫反应的新型方法的热情仍然有增无减。
为此，正在积极寻求能够减少肿瘤环境中的免疫抑制或增强细胞*性淋巴细胞对肿瘤反应的小分子，这种新的治疗策略可以用作单一疗法或与其他癌症疗法组合以增加和扩大其功效。
现有肿瘤免疫疗法存在局限性
免疫检查点抑制剂（ICI），例如：CTLA-4阻断被认为通过启动肿瘤反应性T细胞的初始启动来增强肿瘤免疫，而PD-1阻断被认为可以减轻导致肿瘤微环境中CD8+T细胞衰竭的抑制性机制。对于PD-1和CTLA-4，ICI方法的成功表明，任一策略都可以促使肿瘤的有效免疫控制，同时提高患者的存活率。尽管取得了明显而令人印象深刻的成功，但目前的肿瘤免疫治疗手段仍然存在局限性。
基于蛋白质（Ab）的ICI方法显示出显著的*性，包括在相当大比例的患者中对胃肠道和肺部的免疫攻击。在某些情况下，这些自身免疫攻击可能是致命的。此外，ICI仅在快速生长的“热”肿瘤中有效，而对进展较慢的“冷”肿瘤无效（其中肿瘤中的突变频率较低，因此肿瘤中可能存在较少的肿瘤特异性新生抗原可供T细胞识别和靶向）。
又如，CAR-T细胞经过基因改造方法来改善可以对癌细胞起反应的T细胞数量，已经在靶向CD19+血液肿瘤方面取得的巨大成功，但可能很难复制到实体瘤适应症上，其中可能缺乏可被CAR靶向同时不存在于正常组织的细胞外抗体。这对于将CAR-T细胞策略推广到超出血液学恶性肿瘤的癌症提出了重大挑战。
搅局者？基于小分子的肿瘤免疫疗法
现阶段，免疫疗法在癌症治疗方面要想取得进一步的进展，亟待创新方法。
与ICI和CAR-T细胞的临床进展平行，一系列基于小分子的免疫疗法从最初的发现到临床试验阶段行进中，其中包括能够靶向免疫抑制机制或激活先天和/或适应性免疫途径（生物疗法不起作用）的化合物。涉及对肿瘤作出免疫反应或抑制这些反应的各种类型的免疫细胞、受体和分子途径提供了潜在分子靶点的聚宝盆。通常，这些分子靶标对应于受体或参与细胞内信号转导的酶。
相对于生物制剂，小分子的优点包括：
口服生物利用度；
对肿瘤微环境的更大渗透性，以及穿过细胞膜进入细胞内靶标的能力；
更容易精确控制其生物利用度：避免一些与基于Ab和细胞的生物疗法相关的免疫相关不良事件；
生产和管理成本较低：可以获得更大的患者可及性，特别是在发展中国家。
小分子可在肿瘤免疫中扮演全方位角色
肿瘤微环境中的小分子及其靶标（图片来源：jimmunol）
临床前及临床阶段小分子化合物（图片来源：jimmunol）
小分子，下一代ICI肿瘤细胞和免疫抑制性骨髓细胞在肿瘤微环境中可以表达PD-1，PD-L1的配体。当PD-L1与PD-1结合时，这会引起已经进入肿瘤的CD8+细胞*性T细胞的衰竭，损害肿瘤反应性细胞溶解性T细胞反应。
许多mAb（单克隆抗体）靶向PD-1-PD-L1轴，破坏这种相互作用，从而增加T细胞对肿瘤的反应。然而，这些疗法还可以导致对正常组织（包括胃肠道、肺和甲状腺）的免疫攻击，因此免疫相关的不良事件发生频率非常高，并且在某些患者中会发生严重的，有时甚至是致命的后果。人源化Ab治疗的体内半衰期延长与这些*性有关。
目前正在探索拮抗PD-1-PD-L1相互作用的小分子，因为可能更容易控制其生物利用度，从而减轻*副作用。最初的方法集中在使用拮抗PD-1-PD-L1相互作用的肽或肽模拟物。随后，进一步发展成开发更成熟的小分子，成功地拮抗PD-1-PD-L1结合。
这种分子进化的最新迭代是由BMS的科学家研发的取代的二芳基衍生物。该计划中表现最好的两种化合物BMS-1和BMS-可以在用NFAT-荧光素酶报告基因构建体转染的JurkatT细胞系中完全恢复抗CD3介导的T细胞活化。
最近，生物制药公司Curis报道了两种小分子，它们不仅可以拮抗PD-L1结合，还可以与另一种ICI，VISTA（CA-）或TIM-3（CA-）结合。CA-已进入针对晚期癌症患者的I期临床试验。这些化合物具有同时拮抗多种ICI受体的令人兴奋的可能性，其可能更有效地抑制免疫逃逸。
小分子可有效地拮抗配体与ICI受体的结合，并且在基于细胞的分析中显示强效活性，表明这种免疫治疗策略具有极大的希望，特别是，如果能够更好地控制其药效学和药动学，则可以避免与ICImAb相关的免疫相关不良事件。这些方法还可能促使小分子ICI方法的发展，例如筛选穿透血脑屏障的小分子，使ICI能够应用于原发性脑癌或脑转移，而这些都不适合当前基于Ab的ICI治疗。
小分子，激活先天免疫系统TLR激动剂
模式识别受体的激动剂也被用作潜在的免疫疗法或佐剂，这些激动剂分为两大类：核苷酸寡聚化结构域（NOD）样受体（NLR）激动剂和Toll样受体（TLR）激动剂。TLR激动剂在该领域最受