前言：
叶酸介导的一碳单位代谢，通过支持嘌呤和嘧啶的生物合成，以及氨基酸稳态（甘氨酸、丝氨酸和蛋氨酸）、表观遗传维持和氧化还原防御，从而实现癌症的生长和增殖。在快速增殖的细胞中（如癌细胞），丝氨酸是主要的一碳单位供体。丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）具有胞浆（SHMT1）和线粒体（SHMT2）两种亚型，能够分别催化胞浆和线粒体的丝氨酸和四氢叶酸（THF）转化为甘氨酸和5,10-亚甲基四氢叶酸（5,10-CH2-THF）。SHMT2和紧靠下游的5,10-亚甲基四氢叶酸脱氢酶（MTHFD2）是癌症持续高表达的代谢酶。由于线粒体功能复杂且存在胞浆代谢分支，叶酸一碳单位代谢途径中关键酶（如SHMT1、SHMT2、MTHFD1L和MTHFD2）的单一缺失不会阻止营养充足条件下的细胞增殖。然而，SHMT1/SHMT2或SHMT1/MTHDF2的双重缺失，能完全抑制体外培养肿瘤细胞的增殖和体内移植肿瘤的生长。
基于上述研究基础，本文作者团队前期以抑制植物SHMT的吡唑吡喃骨架为基础开发了一种具有叶酸竞争性的人类SHMT1/2抑制剂——SHIN1，在HCT细胞中显示出抗hSHMT的有效且特异的靶向活性，该研究于年发表于《ProcNatlAcadSciUSA》。然而，由于代谢不稳定，清除速度快，SHIN1不适合体内研究。
正文：
为了提高SHIN1的半衰期，本文合成了在苯环上具有不同取代基的一系列相关分子，从而发现了药代动力学性质更好的的抑制剂SHIN2，这是第一个可以靶向哺乳动物体内SHMT1/2的抑制剂。作者通过代谢组学和同位素示踪技术，验证了SHIN2体外和体内抗SHMT的靶向活性，且证实仅（+）SHIN2是其活性形式。（+）SHIN2可通过抑制SHMT酶的活性而显著抑制HCC细胞的增殖和体内外的叶酸一碳单位代谢，但SHMT抑制在很大程度上被外源性甲酸盐逆转。
与正常血液细胞相比，人类T-ALL细胞系SHMT2表达增加，MYC可以直接调节SHMT1/2，此外，NOTCH1-MYC轴对T-ALL生长至关重要，因为超过60%的T-ALL含有激活NOTCH1的突变，NOTCH1在T-ALL发生和发展中的关键功能之一是通过远端N-Me增强子直接激活MYC。因此，SHMT2很可能通过NOTCH1-MYC轴在T-ALL中过度表达，至少部分表达。小鼠体内实验证明了这一假设，实验表明T-ALL中NOTCH1抑制能引起SHMT1/2水平降低；N-Me增强子的急性缺失则导致Myc水平急剧降低以及SHMT/2显著下调。因此，本文决定分析在T-ALL治疗中（+）SHIN2的作用。（+）SHIN2通过抑制SHMT的活性，诱导细胞内甘氨酸的耗竭和相关的一碳单位代谢通路阻滞，从而抑制了各种人T-ALL细胞系的增殖，尤其对人T-ALL细胞系Molt4有效（IC50=90nM）。细胞增殖和凋亡的分析表明，（+）SHIN2的抗增殖作用主要是细胞抑制作用，其特点是细胞周期的S期阻滞，细胞*性的诱导作用很小。
为验证体内抗肿瘤效果，本文首先分析了（+）SHIN2的体内*性，实验表明药物的一般耐受性良好，血液学*性适中，于是作者将（+）SHIN2应用于体内治疗。（+）SHIN2在T-ALL小鼠模型和患者来源的T-ALL异种移植体内具有抗白血病作用，明显延长了小鼠的生存期。
二氢叶酸还原酶DHFR和SHMT在二氢叶酸（DHF）到亚甲基四氢叶酸（5,10-CH2-THF）的过程中进行酶促反应，同时，DHFR抑制剂甲氨蝶呤（MTX）是儿童和成人治疗T-ALL的标准药物。因此本文研究了（+）SHIN2与甲氨蝶呤的联合使用效果。有趣的是，SHIN2与甲氨蝶呤在体外和体内都显示出协同作用。此外，抗甲氨蝶呤的人T-ALL细胞对SHIN2的敏感性增加。
总结：
本文报告了第一个体内外靶向hSHMT1/2的抑制剂SHIN2，通过抑制甘氨酸合成和叶酸一碳单位代谢，起到良好的抗T-ALL增殖作用。SHIN2和甲氨蝶呤在小鼠原发性T-ALL和人源性异种移植模型中表现出体内协同作用，可显著提高小鼠存活率，且SHIN2可增强耐药细胞对甲氨蝶呤的敏感性，使这些药物的同时或连续使用成为白血病治疗的一个有希望的途径。
参考文献：
[1]DuckerGS,GhergurovichJM,MainolfiN,etal.HumanSHMTinhibitorsrevealdefectiveglycineimportasatargetablemetabolicvulnerabilityofdiffuselargeB-celllymphoma.ProcNatlAcadSciUSA.;(43):04‐09.doi:10./pnas.1706617
[2]García-Ca?averasJC,LanchoO,DuckerGS,etal.SHMTinhibitioniseffectiveandsynergizeswithmethotrexateinT-cellacutelymphoblasticleukemia.[publishedonlineaheadofprint,May7].Leukemia.;10./s---6.doi:10./s---6
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