患者基本信息
患者男性，62岁，主因“间断腹痛半月，加重两天”于年10月12日入住郑大一附院肝胆胰外科。现病史：半月前无明显诱因出现腹痛，无恶心、呕吐等，医院“胃镜”诊断为“胃炎”，药物治疗无好转。因腹痛加重，腹平片及CT检查考虑“肠梗阻”，对症治疗未缓解。遂来我院，急诊以“1.肝门处占位，2.肠梗阻？3.肝功能异常，梗阻性*疸4.脾大”收入院。自发病以来，神志差，精神尚好，食欲欠佳，睡眠欠佳，无排气排便，小便正常，体重无减轻。既往史：8月前患“脑梗死”，医院治疗后痊愈，无后遗症。余无特殊。个人史、婚育史、家族史：无特殊。入院检查
查体：T36.6℃P85次/分R21次/分BP/85mmHg。贫血貌，无出血点及瘀斑，浅表淋巴结未触及。皮肤轻度*染。巩膜稍*染，结膜苍白。腹部有压痛、反跳痛，腹肌紧张。肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性。
实验室检查
血常规：白细胞计数7.3×/L，血红蛋白g/L，血小板计数76×/L；未分类原始+幼稚42%。肝功：GGTU/L，ALPU/L，白蛋白28g/L，总胆红素42.51μmol/L，直接胆红素35.15μmol/L，余正。CT：1、双肺炎症。2、双侧胸腔积液。3、脾大。DR：肠腔积气。给予保肝，护胃，禁食水，营养支持等对症支持治疗后，肠梗阻症状改善，转入郑东院区血液内科二病区进一步诊治。进一步完善相关检查：
骨髓细胞学：单核细胞异常增生，原始、幼稚单核细胞占46%，胞体大小不一,核型欠规则,可见扭曲折叠,染色质细致,可见核仁,部分幼单胞浆内可见少量粉尘样紫红色颗粒。POX:阳性。NaE+NaF:阳性,被抑制。
白血病免疫分型：异常早期髓系细胞占47.6%，CD34+CD+CD13+CD33str+CD38+HLA-DR+cMPO+，部分表达CD64/CD/CD15/CD71。异常幼稚单核细胞占6.2%，CD36+CD64+CD33str+CD38+CD13+HLA-DR+CD+CD15part+CD11b-CD14-CD4-,提示急性髓系白血病。
染色体核型：46，XY，inv（16）（p13q22）[20]。
43种白血病相关融合基因：CBFβ-MYH11阳性、WT1阳性。
二代测序查AML相关基因突变：KIT突变(21.32%)、NRAS突变(16.12%)。
超声：左室舒张功能下降，EF61%；胆囊壁毛糙，脾大。
ECG：下壁导联异常Q波；
心肌酶：LDHU/L；肌钙蛋白正常；BNP.10pg/ml；
传染病四项：乙肝2、5阳性；HBV-DNA阴性；
ESR47.00mm/h；CRP.43mg/L；PCT0.ng/mL；T-SPOT、G及GM试验：阴性。
病史小结
61岁男性，体表面积1.93m2，ECOG评分2分，WBC7.3×/L外周血发现原始细胞，BM：原幼单占46%，FCM：图形及表型提示急性髓系白血病，染色体：46，XY，inv（16）（p13q22）[20]，融合基因：CBFβ-MYH11+，突变基因：KIT+、NRAS+、WT1+。诊断
急性髓系白血病预后中等组（CBFβ-MYH11+、KIT+、NRAS+、WT1+）。治疗经过
-10-19至-10-25进行标准7+3方案诱导化疗：伊达比星（10mg/m2/d×3d；18mgd1、20mgd2-3）+阿糖胞苷（mg/m2/d×7d；mgd1-7）。中性粒细胞缺乏持续2周，期间高热，给予亚胺培南西司他丁钠、伏立康唑、两性霉素B等抗感染治疗，并输注血小板。-11-16复查血常规：WBC5.39ⅹ/L，Hb77g/L，Pltⅹ/L；BM：原幼细胞0%；FCM：MRD=1.%；脑脊液：正常。疗效评价：完全缓解（MRD+）。-11-20至-11-26给予CLAG方案（克拉屈滨10mgd1-5+阿糖胞苷1.0gQ12Hd1-5+GSFμgd0-5）巩固1疗程，并从化疗间歇期第1天开始口服达沙替尼（mgQD）。中性粒细胞缺乏持续1周，期间未发热，因合并肺部感染（CT检查异常），应用伏立康唑片治疗。-12-20复查血常规：WBC5.85ⅹ/L，Hb90g/L，Pltⅹ/L；BM：原幼0%；FCM：MRD0%；CBFβ-MYH11/ABL=0/；KIT突变型阴性；脑脊液：正常。疗效评价：完全缓解（MRD阴性）。给予大剂量阿糖胞苷（3g/m25.60gq12h×3d）+达沙替尼（mgQDPO）继续巩固治疗3疗程。期间疗效评价均为完全缓解（MRD阴性）。共行腰穿+鞘内注射预防中枢神经系统白血病4次。-4-18末次疗效评价为完全缓解（MRD阴性）。讨论
老年急性髓系白血病患者因常合并多种并发症、脏器功能不全，且高危遗传学和分子学特征比例及耐药率高，使这部分患者的临床诊疗较之年轻患者存在较大挑战。对于老年患者，需要结合老年评估和基因图谱制定个体化治疗方案。首先进行认知、体能以及合并症评估判断患者属于健朗还是体弱。体弱患者建议低强度治疗，如韦内托克+去甲基化药物±小剂量化疗。对于健朗患者，需要进行基因图谱评估，即根据染色体、融合基因及基因突变结果，判断其危险度分层属于高危、中危还是低危。对于高危患者，建议低强度治疗；对于中低危患者，建议标准化疗即7+3方案。本例老年男性患者，老年评估属于健朗，基因图谱属于中危，因此选择了标准化疗即7+3方案。
除了初诊时候的危险度分层，治疗后的微小残留病灶(MRD)亦是指导诱导缓解后分层治疗的重要依据之一，近年来多项研究证明MRD阳性患者预后较MRD阴性者差，即使是诱导化疗1疗程后的MRD阳性对预后即有显著影响。因此，有效清除MRD是改善患者预后的关键。对于年轻患者，可考虑进行异基因造血干细胞移植，利用清髓预处理方案和移植后的移植物抗白血病作用来清除MRD，但对于很多老年患者，因为年龄的限制使其无法进行移植。因此，巩固治疗方案是否能有效清除MRD是影响患者长期生存的关键。
克拉屈滨是一种抗腺苷脱氨酶的核苷类似物，对静止期和分裂期细胞均有杀伤作用，可抑制DNA甲基化转移酶发挥去甲基化作用、促进细胞凋亡，且与阿糖胞苷具有协同杀伤作用。目前含克拉屈滨的方案（CLAG±M/I）已被NCCN列为难治复发AML患者的一线治疗选择，显示了其在针对耐药细胞中的卓越杀伤效果。克拉屈滨联合经典3+7方案诱导治疗AML也取得良好效果。鉴于此，CLAG方案宜早期应用，若等到AML复发时应用，再缓解率仅50%-60%左右，且无法进行异基因造血干细胞移植的患者再复发率高、长期生存差。因此，防微杜渐，在诱导缓解治疗后MRD阳性者，提前应用CLAG方案以求更深层次缓解，可能会有效的改善患者预后。本例患者经过1疗程IA诱导化疗后，达到形态学完全缓解，但流式检测MRD=1.%，及时应用CLAG方案以替代HD-ARA-C等进行巩固治疗，1疗程后患者达FACS及分子学MRD阴性的完全缓解，显示了克拉屈滨在清除MRD中的卓越疗效，且患者化疗过程中耐受良好、无严重合并症。
对于KIT突变的AML患者，预后不良；加用TKI联合化疗，可有效改善患者预后。本例患者在巩固化疗过程中加用达沙替尼，取得了良好疗效。在患者可耐受的前提下，缓解后给予足剂量化疗是治愈AML的关键因素，本例患者在CLAG强化治疗达MRD转阴后，应用大剂量阿糖胞苷（3g/m2共6次）巩固治疗了3疗程，联合后期的达沙替尼持续应用，有望使这位健朗的中低危老年AML患者达到治愈。
总之，对于健朗的中低危老年AML患者，足够剂量的化疗是治愈的前提，若诱导缓解未能够达到理想的MRD水平，提前应用CLAG方案可有效清除MRD，可作为MRD阳性AML患者的治疗选择。但其与其他传统巩固方案的疗效与安全性比较，应当积累一定数量的治疗病例及临床试验进一步明确。
作者
王树娟医生医院·博士，年毕业于北京大学
·郑州大学，硕士研究生导师·医院，主治医师，血液科科研秘书·主持国家自然科学基金1项、河南省医学科技攻关计划项目1项·发表中英文论文十余篇，其中SCI论文5篇，申请发明专利5项·河南省医学会血液病学分会白血病学组秘书·河南省医学会血液病学分会骨髓瘤学组委员·郑州市医学会血液病专业委员会委员·《郑州大学学报医学版》青年专家·主要从事血液系统恶性肿瘤新型分子标志物研发和临床应用研究
指导老师
刘延方教授医院·主任医师、教授·医院血液科副主任·血液内二②病区负责人·河南省学术技术带头人·郑州大学血液病研究所所长·中国医药教育协会止血与血栓学会常委·河南省血液学分会副主任委员·河南省血液学分会白血病学组组长·河南省实验血液学会副主任委员·河南省抗癌协会转化医学分会血液学副主任委员·河南省生命关怀协会多发性骨髓瘤专业委员会副主任委员·河南省医师协会血液学分会第一第二届副会长·河南省抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委
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