Theroleofcladribineinacutemyeloidleukemia:anolddruguptonewtricks.
作者：MolicaMetal.
单位：美国MD安德森癌症中心
背景与目的：
近期，克拉屈滨联合阿糖胞苷与地西他滨交替使用(低强度联合方案)治疗老年急性髓系白血病(AML)患者已显示出较好疗效。本综述旨在评估克拉屈滨治疗AML的作用机制、疗效和安全性，并对有关成年AML诱导治疗的近期临床研究进行总结。
克拉屈滨作用机制：
克拉屈滨单药或联合用药治疗AML均有较好的疗效。克拉屈滨通过平衡型核苷转运蛋白（ENT）1和ENT2以及富集型核背转运蛋白（CNT）3穿过细胞膜，进入细胞的克拉屈滨通过DCK磷酸化途径进行代谢，形成具有淋巴细胞细胞*作用的2-氯三磷酸脱氧腺苷活性代谢产物，在淋巴细胞内积聚并通过干扰DNA修复从而导致细胞凋亡[1-3]。克拉屈滨也可通过caspase依赖性和caspase非依赖性以及直接线粒体*性诱导细胞凋亡[4-6]。
克拉屈滨联合阿糖胞苷，并与去甲基化药物地西他滨交替使用，可以克服老年AML患者潜在的耐药机制，并改善患者的去甲基化治疗的疗效[7]。克拉屈滨与其他化疗药物如柔红霉素[8]、伊达比星[9]、多柔比星[9]、米托蒽醌[9]、干扰素-a[10,11]和干扰素-γ[10]之间也存在良好的协同作用。
克拉屈滨治疗复发/难治性AML患者的疗效：
多项研究[12-16]对克拉屈滨单药或联合伊达比星治疗儿童复发/难治性（R/R）AML患者的疗效进行评估(表1)。研究表明，克拉屈滨剂量为3-10.7mg/m2/天，连续治疗5天时的疗效较好（即使对无明显骨髓抑制和神经*性的高强度预处理儿童患者）。
目前，CLAG方案是治疗R/R成年AML患者最有效的联合方案。波兰成年白血病研究组（PALG）首次证明CLAG方案中克拉屈滨与阿糖胞苷具有协同作用。PALG对CLAG方案治疗58例成年R/RAML患者的疗效进行评估，研究显示1或2个周期后，患者的完全缓解(CR)率可达到50%，42%的患者中位OS为1年[17]。Price等随后对CLAG方案和MEC方案(米托蒽醌、依托泊苷联合阿糖胞苷)挽救治疗例成年R/RAML患者的疗效进行比较。研究表明CLAG方案的疗效显著优于MEC方案：1、CR率显著更高：38%vs.24%，p=0.；2、无病生存期显著更长：6.1个月vs.3.5个月，p=0.03；3、OS更长：7.3个月vs.4.5个月，p=0.05[18]。
随后PALG尝试在CLAG方案中加入米托蒽醌（CLAG-M）以提高疗效。研究纳入例R/RAML高危患者（包括有原发难治性疾病、初期缓解持续时间＜6个月后复发，或异基因干细胞移植(HSCT)后复发的患者）。尽管患者具有上述高危因素，CLAG-M方案诱导治疗后患者CR率仍可达到58%，且39%的患者进行HSCT[19]。
最近一项系统综述对10项临床研究进行分析，该综述共纳入例R/RAML患者。患者的总CR率为42.2%，其中7项研究(共例患者)的ORR为49.7%，5项研究（共例患者）的总体早期死亡率为6.8%[20]。克拉屈滨治疗成年R/RAML疗效数据汇总见表2。
克拉屈滨治疗初治AML患者的疗效：
PALG也为初治AML患者的高效联合治疗方案提供经验——DAC方案（柔红霉素：60mg/m2，第1–3天；阿糖胞苷：mg/m2，第1–7天；克拉屈滨5mg/m2，第1–5天）。在2年PALG发表的一项Ⅱ期试验中表明，DAC方案诱导治疗50例初治成年AML患者后CR率高达72%[21]。此外，PALG发表的一项随机Ⅲ期试验对DA方案和DAC/DAF方案（F：氟达拉滨）治疗≤60岁初治AML患者的OS进行比较。研究显示，1、CR率：1）DAC方案显著高于DA方案（68%vs.56%；p=0.01）；2）DAF方案与DA方案无显著差异（59%vs.56%；p=0.47）。2、3年OS：1）DAC方案显著高于DA方案（45%vs.33%；p=0.02）；DAF方案与DA方案无显著差异（35%vs.33%；p=0.98）。该研究表明，克拉屈滨的活性比氟达拉滨更高。
安德森癌症中心的一项随机Ⅱ期试验显示，克拉屈滨联合低剂量阿糖胞苷，并与地西他滨交替使用（低强度联合方案）治疗老年AML患者的疗效和安全性均较好[7]。研究共纳入例患者，其中48例(41%)为不良核型，20例(17%)为治疗相关AML，18例(15%)为继发性AML，20例(17%)为TP53突变。80例患者（68%）达到客观应答，CR率为58%，中位无病生存期和OS分别为10.8和13.8个月，18例（23%）患者接受HSCT。该治疗方案的耐受性良好。克拉屈滨治疗成年初治AML患者的疗效数据汇总见表3。
克拉屈滨的安全性：
克拉屈滨具有显著且持续的免疫抑制作用。克拉屈滨治疗7天后，淋巴细胞计数可减少50%，CD4和CD8细胞均普遍减少[22,23]。尽管CD4细胞长期减少，克拉屈滨治疗后各种单核细胞和其他免疫功能均得到改善[24]。
结论：
基于克拉屈滨的联合方案诱导治疗年轻初治AML患者疗效较好，可获得高CR率。克拉屈滨联合低剂量阿糖胞苷，与地西他滨交替使用治疗新诊断老年AML患者，疗效和安全性均较好。克拉屈滨联合方案治疗R/RAML患者的疗效也较好，约半数患者可达到CR。
表1：克拉屈滨治疗初治和R/R儿童AML患者的临床研究汇总
表2：克拉屈滨治疗R/RAML成年患者的临床研究汇总
表3：克拉屈滨治疗初治AML成年患者的临床研究汇总
MolicaMetal.LeukLymphoma.Mar;61(3):-.EpubNov22.
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