作者：田正江王季石朱红倩
作者单位：医院血医院血液内科
来源：白血病·淋巴瘤
可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）是临床相对少见的一种可逆临床综合征并伴有影像学改变。其病因多种多样，如高血压、肾病、恶性肿瘤化疗后等。该病早期临床症状主要有头痛、精神状态改变、癫痫、视觉改变、偏瘫，认为主要与大脑白质血管源性水肿影响枕叶及顶叶的大脑相关。本病容易误诊，如早期发现并及时诊治预后一般较好，早期作出正确诊治是关键。现对1例急性淋巴细胞白血病巩固治疗后RPLS患者的诊治报道如下。
病例资料
患者，女，28岁，无明显诱因出现腹胀，反复发热，最高体温39.0℃，伴乏力半月，于年9月9日医院，血常规：白细胞计数（WBC）.11x/L、红细胞计数（RBC）1.75x/L、血红蛋白（Hb）62.00g/L、血小板计数（Plt）37.00x/L。遂转人血液内科，查体：体温37.5℃，贫血貌，双侧颈部、腋窝、腹股沟可扪及直径约0.5~1.0cm大小不等多枚淋巴结，肝脾均大。患者既往有慢性胃炎病史，余查体无异常。
行骨髓细胞学检查示：骨髓增生极度活跃，淋巴系异常增生，以原始淋巴细胞为主，白血病细胞占0.80，过氧化物酶（POX）染色：白血病细胞%阴性，糖原（PAS）染色：白血病细胞13%阳性，为珠状反应。骨髓流式细胞学：原始细胞占88.32%，表达CD34、CD9、CD22、IgM、CD19、HLA-DR、CD20、CD79a。染色体、融合基因检查均为阴性。诊断为早前B细胞性高危组急性淋巴细胞白血病。
于年9月12日行VICLP方案-长春新碱2mg第1、8、15、22天；去甲氧柔红霉素10mg第1天至第3天、第15天至第17天；环磷酰胺1.1g第1、15天；左旋门冬酰胺酶00U第13天至第22天，地塞米松10mg第1天至第14天，后两周逐渐减量，至第28天停药），化疗后评估骨髓达完全缓解。并行腰椎穿刺及鞘内注射（甲氨蝶呤10mg，阿糖胞苷50mg，地塞米松5mg）预防中枢神经系统白血病。患者于年11月18日予Hyper-CVAD方案（长春新碱2mg第4、11天；环磷酰胺mg每12h1次，第1天至第3天；吡柔比星72mg第4天；地塞米松40mg第1天至第4天、第11天至第14天）巩固化疗。化疗结束第2天，患者癫痫频繁发作，强直性痉挛，伴随意识障碍，之后血压逐渐升高，最高/98mmHg（1mmHg=0.kPa），伴有左侧肢体活动障碍及一过性视物模糊。颅脑CT示：右侧小脑半球、右侧颞叶、右基底节区、双侧颞顶枕叶、胼胝体体部及压部片状低密度影，颅脑磁共振成像（MRI）示：右侧小脑半球、双侧颞顶枕叶脑白质区、双侧基底节区、胼胝体部及压部多发斑片状异常信号，呈稍长T1、稍长T2信号改变，液体衰减翻转恢复（FLAIR）序列呈高信号，弥散成像（DWI）上，部分信号呈稍高信号。
其间两次行腰椎穿刺检查，脱落细胞学检查均未发现白血病细胞，脑脊液常规及生化无明显异常。排除中枢神经系统白血病及感染，结合临床症状及病史诊断为RPLS。考虑与急性淋巴细胞白血病化疗药物相关。予丙戊酸钠持续泵入抗惊厥治疗，甘露醇脱水降颅压治疗，并控制血压，2周后上述症状明显缓解，之后改丙戊酸钠为托吡酯口服治疗。经治疗后患者临床症状消失。年2月12日头颅MRI平扫提示病变较前吸收好转，DWI未见异常高信号。年4月9日再次复查颅脑MRI平扫示病变较前明显吸收。于6月11日行脑电图检查无异常，遂停用托吡酯。患者RPLS完全恢复。
讨论
RPLS临床少见，其概念首先由Hinchey等⑴于年提出，并被逐渐认识及报道。
RPLS病因学：目前认为RPLS的病因有高血压脑病、急性或慢性肾病、血栓性血小板减少性紫癜、尿*症、子痫、脉管炎、急性卟啉症等，并认为这些疾病与RPLS相关。已报道一些药物可引起该病，且使用环孢素及器官移植后是众所周知的因素。本例患者原发病为急性淋巴细胞白血病，化疗缓解后巩固化疗结束时出现该病，考虑化疗药物所致。
RPLS发病机制尚不清楚，多数学者认为与下列因素有关：（1）高血压引起脑部毛细血管渗漏综合征；（2）免疫抑制剂的使用，可能与药物的直接*性作用、低胆固醇血症、低镁血症、大剂量激素治疗等有关；（3）脑血管自动调节功能崩溃学说；（4）Nishio等报道的血管内皮细胞损伤学说。脑水肿压迫交感神经，神经受损引起高血压，痉挛及视觉改变。但这些发病机制仍有待进一步研究。
临床特征：该病大多数有一定的基础疾病及用药史，极少数无相关诱因，以急性或亚急性起病，大约75%的患者以癫痫发作起病，强直性痉挛为其主要临床表现，之后患者出现意识改变为其主要临床特征，并出现不同程度的头痛、恶心、呕吐及失语，大多数患者会出现血压增高。本例患者首先表现为癫痫发作，全身痉挛，随后出现血压增高及视觉改变，为RPLS见临床表现及发病过程。
影像学改变：结合患者病史、临床症状及体征，CT及MRI是主要诊断依据。枕叶及顶叶脑部是主要受累部位，额叶、颞枕交界区、小脑次之。头颅CT一般在病变区域表现为低信号，颅脑MRI显示：顶枕区域两边对称水肿在T1序列是低信号，T2序列是高信号，程卫国等报道的15例RPLS中，均表现为脑白质水肿，主要累及顶枕叶，严重可累及额叶、颞叶、基底节、脑干、小脑，病变一般较对称。头颅CT显示低密度灶，MRI图像T1像病变常为等信号或低信号，T2像病变为高信号，FLAIR和表观弥散系数图为高信号，DWI呈等信号或低信号灶。而本例患者头颅CT显示：右侧小脑半球、右侧颞叶、右基底节区、双侧颞顶枕叶、胼胝体体体部及压部片状低密度影。
颅脑MRI示：右侧小脑半球、双侧颞顶枕叶脑白质区、双侧基底节区、胼胝体体部及压部多发斑片状异常信号，T1像呈稍低信号，T2像呈稍高信号。DWI像上部分信号呈稍高信号。与国内外报道病例相似。
临床预后：本病若早期作出正确诊断，经积极治疗后一般预后较好，而延误诊断可能会出现神经细胞的进一步损伤，若恶性高血压未能控制可能致肾损伤。治疗方案为积极治疗原发病，如控制血压、改善肾功能、终止妊娠、及时停用免疫抑制剂等相关药物、并应用抗惊厥药物控制癫痫发作、甘露醇降颅内压等。本例患者诊断及治疗及时，经治疗后临床症状消失，复查头颅MRI病变基本吸收，预后较好。
总之，RPLS少见，早期作出正确诊治预后一般较好，大多不留后遗症。有相关病因学患者若出现相关症状及影像学改变，应警惕该病并及时处理。本例仅为个案报道，相关发病机制及经验有待病例积累。
==========欢迎您
急性淋巴细胞白血病（Acutelymphoblasticleukaemia，ALL）是儿童最常见的恶性肿瘤，也见于成人。ALL疾病风险分层和强化化疗方案的发展极大地改善了患者的临床结局，尤其是儿童患者（1-14岁）。然而，年龄偏大（≥40岁）和复发难治性急性ALL患者的预后仍然较差。目前新的免疫治疗策略如单克隆抗体和嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）等正在开发中。本文主要总结ALL的治疗策略，这些方案在未来几年有望改变ALL患者的治疗选择。
急性淋巴细胞白血病的一线治疗通常包括持续2-3年的四个阶段治疗：诱导、巩固、强化和长期维持（图1）。此外，还应给予预防中枢神经系统的针对性治疗。高危患者或持续MRD患者可选择异体造血干细胞移植。这种强化治疗策略可使儿童ALL的5年总生存期（overallsurvival,OS）达到90%，成人ALL预后较差，5年OS低于45%。通过借鉴儿科治疗方案的经验，已使年龄偏大的ALL患者（AYAs，50-60岁）的5年OS提高至50%及以上，在预后良好的亚组中可提高至70%~80%。然而，60岁的患者预后仍然很差，5年OS小于20%。
图1急性淋巴细胞白血病的一线治疗
注：*在ph+ALL治疗的每个阶段给予酪氨酸激酶抑制剂。?鞘内化疗包括单独使用甲氨蝶呤或甲氨蝶呤联合阿糖胞苷和氢化可的松。?在巩固后可选择异体造血干细胞移植。
诱导化疗
诱导化疗的目的是消除疾病负担，恢复正常造血，以达到完全缓解。ALL的标准诱导治疗方案包括糖皮质激素、长春新碱、L-天冬酰胺酶和蒽环类药物（图1）。ALL治疗的类固醇通常选择强的松，在儿童中逐渐被地塞米松取代。一项针对强的松与地塞米松剂量比（7或更低）的前瞻性随机试验证实，地塞米松在中枢神经系统白血病和无事件生存（event-freesurvival，EFS）方面优于强的松。然而，这一优势在大多数儿童中并没有转化为OS获益。类固醇与许多短期和长期不良反应有关，如感染、心理和行为障碍、骨质疏松症、骨坏死、肌病、内分泌和代谢功能障碍、心血管事件和白内障等。当患者服用高剂量类固醇时，发生不良反应的风险增加。相对于强的松，使用地塞米松的不良反应通常更为严重，且更常见。总的来说，考虑到高剂量地塞米松对OS无益且*性增加，不推荐这种治疗方案用于伴有B-ALL的AYAs。BCR-ABL1易位的ALL患者预后不良，酪氨酸激酶抑制剂可改善其临床结局。
巩固治疗
ALL缓解后若不给予巩固治疗，绝大多数患者将于数周至数月内复发。巩固是ALL治疗的第二步，包括每2周进行几个短的连续化疗疗程，通常使用阿糖胞苷、高剂量甲氨蝶呤（mg/m）、长春新碱、天冬酰胺酶、巯基嘌呤和糖皮质激素，持续12周。高剂量甲氨蝶呤会增加复发风险，需要使用叶酸进行解救，但应谨慎使用。药物基因组学研究发现，体细胞获得性病变能显著增加或减少（取决于病变情况）白血病细胞中多聚谷氨酸甲氨蝶呤的累积。多聚谷氨酸甲氨蝶呤是甲氨蝶呤的活性代谢物，与抗白血病活性相关。
强化治疗
巩固之后是后期强化（再诱导治疗），包含在诱导治疗中使用的类似药物。
维持治疗
维持治疗包括每日服用巯基嘌呤和每周服用甲氨蝶呤，加或不加长春新碱，以及每1-3个月服用一次糖皮质激素。诱导后维持治疗2~3年，延长时间未见明显获益。巯基嘌呤是维持治疗的标准治疗方法。药物基因组学在巯基嘌呤不良反应监测中尤其重要。FDA已批准在巯基嘌呤的药品说明书中增加在用药前进行TPMT基因多态性检测的建议。TPMT酶活性低的个体在接受6-MP治疗时应减少用药剂量或考虑更换其他药物，以避免发生严重的造血系统*性。
中枢神经系统预防和治疗
常规中枢神经系统复发的预防应与全身化疗同时进行。目前的治疗方案包含单独使用甲氨蝶呤、或甲氨蝶呤与阿糖胞苷和氢化可的松联合的鞘内强化化疗。
异基因造血干细胞移植
对于一般状况良好且有供体的高危患者而言，标准的巩固治疗仍是异体造血干细胞移植。随着支持性护理、感染的预防和治疗、化疗*性反应的降低等方面技术水平的提高，使得移植术后的非复发死亡率显著降低。异体造血干细胞移植被推荐为ph+ALL的一线巩固方案，也适用于ph-的成人ALL患者，以及诱导或巩固治疗后持续MRD的患者。对于取得二次完全缓解（