治白癜风上海哪家医院好 http://pf.39.net/bdfyy/bdfyw/140210/4335687.html急性髓细胞性白血病（AML）是一种骨髓恶性肿瘤，其特征是异常和未成熟的髓母细胞在骨髓中增殖。他是成人中最常见的急性白血病，发病率随着年龄的增长而增加。虽然目前已有一些表观遗传学治疗方法进入了临床试验，但仍然无法有效地根除白血病干细胞（LSC）。因此找到白血病干细胞维持的机制对于急性髓细胞性白血病的治疗具有重要意义。年12月11日来自澳大利亚墨尔本大学的MarkA.Dawson教授研究团队在Nature上在线发表了一篇题为《HBO1isrequiredforthemaintenanceofleukaemiastemcells》的研究性论文，该文揭示了MYST家族乙酰转移酶HBO1在白血病干细胞维持中的重要作用。作者针对这种机制设计了一种小分子抑制剂取得了广泛的治疗效果。图片来源：Nature研究内容由于转录调节因子是AML中最常见的突变靶点，作者使用shRNA库对个已知的染色质修饰因子进行了负筛选以确定维持LSC功能所需的转录调节因子。结果显示很少的转录调节因子对LSC功能维持是必须的，在为数不多的转录调节因子中作者将目光放在了MYST家族乙酰转移酶HBO1上。经过检测发现HBO1在AML中大量表达，敲除Hbo1后白血病干细胞难以维持，这说明HBO1是白血病干细胞维持必须的因子。图片来源：Nature以往的研究显示HBO1属于MYST组蛋白乙酰转移酶家族，其对于H3、H4及其它非组蛋白底物都具有广谱的酶活性。在体内它能够与支架蛋白BRPF或JADE及辅助蛋白ING4/5和Eaf6等形成稳定的复合物。那么HBO1复合物中其他的蛋白是否影响LSM维持？作者通过shRNA敲除复合物中其他蛋白发现BRPF2，MEAF6，PHF16与HBO1有相同的结果。图片来源：Nature通过比较野生型与MYST结构域无酶活细胞的生存率作者确定了HBO1的MYST结构域在维持白血病干细胞中具有重要作用。图片来源：Nature为了验证这一结果，作者分别在小鼠模型和人白血病干细胞中进行体内实验。将Hbo1敲除的白血病干细胞移植到小鼠体内可以明显提高其生存率，而人白血病干细胞中敲除Hbo1后也出现细胞凋亡，周期阻滞等现象。图片来源：Nature接下来作者开始探究HBO1维持LSM的机制。敲除Hbo1检测基因的表达可以看出许多在LSM维持至关重要的基因Hoxa（同源盒基因）出现了下调。图片来源：Nature那么HBO1是如何调控这些基因表达的？作者对h3k14ac和RNA聚合酶Ⅱ进行了染色质免疫沉淀分析，结果显示h3k14ac和RNA聚合酶Ⅱ覆盖了这些基因的整个编码区。进一步的研究发现HBO1与MLL1通过调节h3k14ac增强特定染色质重塑复合物的活性，使RNA聚合酶Ⅱ具有更高的活性表达Hoxa基因。图片来源：Nature基于这种机制作者合成了一种HBO1的小分子抑制剂wm-，这种抑制剂保留了肌醇乙酰转移酶的特异性，比wm-效价更高。它结合在HBO1的乙酰基结合位点，处理不同的急性髓细胞性白血病细胞系均可显著降低肿瘤细胞的活性。图片来源：Nature前期研究其实，这并不是MarkA.Dawson教授第一次研究白血病干细胞，早在年9月24日，他和他的团队在Nature杂志上发表题为《BETinhibitorresistanceemergesfromleukaemiastemcells》的研究型论文，该论文揭示BET抑制剂对部分白血病患者无效的原因是该药物会活化Wnt/β-catenin信号通路，诱导白血病干细胞对药物抵抗。如果将BET抑制剂和Wnt/β-catenin抑制剂联用将会提高白血病患者对药物的敏感性。图片来源：Nature年3月5日，来自美国希望之城医学中心的GuidoMarcucci教授团队在Naturemedicine杂志上发表题为《BonemarrownichetraffickingofmiR-controlstheself-renewalofleukemiastemcellsinchronicmyelogenousleukemia》的研究型论文，该论文发现在慢性髓细胞白血病中，miR-能够控制白血病干细胞自我更新。图片来源：Naturemedicine年11月12日，来自美国科罗拉多大学丹佛分校的CraigT.Jordan教授团队在Cancercell杂志上发表题为《InhibitionofAminoAcidMetabolismSelectivelyTargetsHumanLeukemiaStemCells》的研究型论文，该论文发现氨基酸代谢对于白血病干细胞自我更新至关重要，提示抑制氨基酸代谢能够选择性靶向调控白血病干细胞。图片来源：Cancercell小结总结这篇文章，作者找到了维持白血病干细胞的关键因子HBO1，揭示其机制是使组蛋白H3乙酰化促进RNA聚合酶II的转录活性，最终导致干细胞维持关键性基因Hoxa9和Hoxa10可以转录表达。干细胞是抵抗常规和靶向治疗的罪魁祸首，因此治疗急性髓细胞白血病的关键在于找到针对白血病干细胞的药物。作者根据白血病干细胞的维持机制设计了一种针对HBO1的小分子抑制剂WM-取得广泛的治疗效果。希望在不久的将来，这种方式可以在急性髓细胞性白血病的临床治疗中发挥至关重要的作用。「好文」，点个「好看」再走吧！预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇