世界癌症日CART疗法携带GPS的癌症 [复制链接]

2月4日是世界癌症日，今年的主题是“关爱患者，共同抗癌”。随着医学技术的发展，这个让人闻之色变的词语，有望被攻克。

癌细胞是正常细胞突变所形成。具有无限增殖、可转化和易转移的特点，能够无限增殖并破坏正常的细胞组织。

T细胞是人体第三道防线的重要成分之一；免疫细胞中的“头号杀手”。既可杀伤外来的细菌，病原体等，又可杀伤自身细胞突变成的癌细胞。

但癌细胞不会傻傻等着被杀掉，它有躲藏免疫反应的免疫逃逸机制。它可隐藏自身MHC片段，避免自身肽段被T细胞发现；它可产生免疫抑制因子，如PD－L１，IL－10等，抑制T细胞的免疫应答作用；它还可分泌多种分子，如胶原蛋白，阻止淋巴细胞进入肿瘤区域。多方面的逃逸机制，使得T细胞对肿瘤的杀伤作用降低。因此，有些癌细胞可大量扩增，形成肿瘤，造成癌症。

T细胞与癌细胞作用

针对前两种逃逸机制，科学家们想到了给T细胞加上“肿瘤定位装置”—CAR。

CAR分子通过其胞外区的单链抗体与癌细胞表面靶点特异性结合，帮助T细胞识别肿瘤分子，而不用依赖于MHC片段的递呈。

目前，在血液瘤方向，CAR分子常用靶点有CD19，BCMA，CD30等，其中CD19作为靶点目前使用最多；在实体瘤方向，靶点有间皮素MSLN，神经节苷脂GD2，人表皮生长因子受体Her-2等。

CAR分子结构

CAR分子通过胞内区的共刺激因子和T细胞活化因子，进行信号转导，使T细胞发生长效的反应。

CAR分子胞内区也在不断进化，第一代CAR分子胞内区为CD3ζ，第二代为CD3ζ+共刺激因子（如CD28、4-1BB），第三代为CD3ζ+2个共刺激因子（如CD28、4-1BB或CD），第四代为CD3ζ+细胞因子或共刺激配体（如IL-12/IL15/anti-PD-1等），每代都旨在增加T细胞的杀伤性和持久性。其中，目前已上市的CAR-T采用的是第二代CAR分子。

前四代CAR分子采用的都是自体T细胞，但有些人T细胞活性及数量有限，可能会影响CAR-T治疗，所以目前正在向第五代通用CAR研发，使用异体T细胞治疗。

１－４代CAR分子胞内区结构

提取并分离T细胞：技术人员将患者手臂或胸部的导管与仪器相连，提取患者血液并过滤分离出T细胞。

改造为CAR-T细胞：利用基因工程技术，改造这些分离出的T细胞。可以通过病*载体，如慢病*，逆转录病*等转载CAR-“GPS导航系统”于T细胞，增强T细胞的战斗力。

扩增CAR-T细胞：体外培养CAR-T细胞，增加细胞数量，按每公斤体重计算所需剂量，一般需几十亿至上百亿。

回输CAR-T细胞：将体外培养的CAR-T细胞输入回患者的体内，增强免疫系统功能，杀伤肿瘤细胞，治疗恶性肿瘤。

CAR-T疗法治疗步骤

身患急性淋巴白血病的6岁女孩艾米丽在多国治疗无果，且骨髓移植复发情况下，接受CAR-T免疫细胞临床试验治疗。３年内症状持续缓解，最终实现临床治愈。

身患T细胞淋巴瘤的54岁的程先生，在多次接受了全身系统性化疗，并口服大量昂贵的药物无果后，接受CAR-T免疫细胞临床试验治疗。28天之后，程先生体内的肿瘤细胞从占据80%的皮肤及50%的血液到被完全清除干净。

身患多发性骨髓瘤MM的Fares，在6年里辗转法国、美国等多个全球著名的癌症中心，斥资千万但仍无果后，接受CAR-T免疫细胞临床试验治疗。最终疾病完全缓解，疗效显著。

年8月31日，诺华的CAR-T疗法Kymriah经美国FDA批准上市，用于治疗3-25岁的儿童和年轻型患者急型淋巴细胞白血病（ALL），是全球首个获批上市的CAR-T治疗产品。

年10月19日，KitePharma的CAR-T产品Yescarta经美国FDA批准上市，用于治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL），是全球第二款获批上市CAR-T产品。

年5月1日，Kymriah获批第二适应症，用于治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的成人患者（先前接受过两次或以上的系统治疗）。

Kymriah

目前国内收审情况

自从年CAR-T药物上市，我国CAR-T药物的研发开始井喷式增长。截止到年年末，我国CDE已收审了近50项CAR-T药物申报，包括同一产品的补充申请。在收审药物中，绝大部分药物是新药，少部分是进口药物，如诺华的CTL于2年申请国内临床审批。

CDE收审CAR-T药物申报情况

在这几年的时间里，CDE每年收审的CAR-T项目并不是持续增长的，它在经历一个爆发期后，数值开始明显下降，然后稳步增长。

年5项，CAR-T产品刚开始出现的年份，收审数量不多；年24项，是产品研发高峰期，呈现爆发式增长；2年8项，较年明显减少，但仍比年多；年12项，较2年数目增加，但仍不及年。

CDE年-年收审CAR-T药物数

在收审的CAR-T产品中，药物的靶点大同小异，其中多以CD19作为靶点，占总收审CAR-T产品的71%；其次是BCMA作为靶点，占总数的15%；其它的靶点如联合抗体CD19-CD22，新型靶点CLDN18.2，研发数目不多，仍在尝试，是未来CAR-T产品的可能方向。

CDE收审CAR-T药物数

随着CAR－T产品不断研发，多项产品进入临床阶段，20余项产品进入国内临床试验登记，还有10余项产品获得临床试验默认许可。在这些产品中，主要针对于复发/难治急性淋巴白血病ALL，复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤B-NHL，复发/难治性多发性骨髓瘤MM等病症。

CDE登记CAR-T临床试验情况

目前，国内临床试验数据登记中，多数临床产品处于Ⅰ期，占比55%；部分产品处于Ⅰ/Ⅱ期，占比26%；少数处于Ⅱ期，占比15%；极少数处于Ⅲ期，占比4%。目前许多产品刚刚踏入Ⅰ期，或者Ⅰ/Ⅱ期阶段，只有少数进入Ⅲ期。

国内CAR-T临床试验阶段

经过临床试验，有两家公司即将走入上市阶段。年2月，复星凯特的CD19CAR-T产品阿基利仑赛注射液，在国内上市申请受理，年1月，产品进入行*审批阶段。年6月，药明巨诺的CAR-T产品瑞基仑赛注射液（JWCAR）也申请上市并获得受理。如果不出意外，复星凯特的CAR-T产品将第一个走向国内市场。

但CAR-T产品目前价格都比较昂贵，诺华的Kymriah定价47.5万美元，吉利德的Yescarta定价37.3万美元，除此之外，患者还需支付其它众多的医疗费用。由于成本和技术因素，国内产品可能也会比较昂贵，价格估计在80万起步。

高昂的医疗费不是多数人承担得起的，但该技术未来可期，希望研究人员不断研发改进。增强产品通用性，研发出通用CAR；降低药物异物性，减少机体副反应；发现新有效作用靶点，提高CAR-T治疗的精准性。进而减少一些因提取T细胞，处理副作用而产生的费用，让更多人用得起治疗，治得好病。

数据来源：CDE