病例分享APL伴嗜碱性粒细胞明显增多 [复制链接]

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急性早幼粒细胞白血病(APL)是一种特殊类型的急性髓系白血病(AML),绝大多数患者具有特异性染色体易位t(15;17),形成早幼粒细胞白血病-维甲酸受体α(PML-RARα)融合基因,其蛋白产物导致细胞分化阻滞和凋亡不足,是APL发生的主要分子机制。

APL的诊断依赖于细胞形态学、细胞免疫学、细胞遗传学、分子生物学(MICM),形态学是诊断的基础,遗传学是诊断的金标准,以流式细胞术(FCM)为基础的免疫分型技术与细胞形态学相比更加客观、准确,与遗传学相比又具有快速的优势,而分子生物学在预测疾病预后和微小残留病(MRD)监测方面发挥着重要作用。

本研究所报道病例是含紫红色、粗大颗粒的粗颗粒型APL(FAB分型:AML-M3a型),同时伴有嗜碱性粒细胞明显增多现象,通过MICM检测结果相结合诊断为APL伴嗜碱性粒细胞明显增多,现将该病例诊治情况报道如下。

患者检测结果

患者,男,47岁,以右下腹痛、咳嗽6d,全血细胞减少为主诉入院治疗。

血常规检查结果显示,白细胞计数(WBC)1.69×10E9/L、红细胞计数(RBC)1.98×10E12/L、血红蛋白(Hb)70g/L、血小板计数(PLT)20×10E9/L、中性粒细胞(NEU)33.20%,淋巴细胞占49.70%,单核细胞11.00%,嗜碱性粒细胞5.30%。

凝血相关检查结果显示,D-二聚体(D-Di)18.23mg/L、纤维蛋白降解产物(FDP)70.20mg/L,纤维蛋白原(Fib)3.72g/L,其余正常。

骨髓细胞形态学检查结果显示,粒系异常增生,以异常早幼粒细胞为主,占46.00%,嗜碱性粒细胞明显增多,占28.00%;外周血分类异常早幼粒占35.00%,嗜碱性粒细胞占27.00%，过氧化物酶(POX)染色异常早幼粒细胞呈强阳性,嗜碱性粒细胞呈阴性.

细胞形态学及化学染色结果

FCM检查结果显示,异常表型的早幼粒细胞占全部细胞的56.00%,考虑为异常早幼粒细胞。另发现1群细胞占全部细胞的28.96%,表型似嗜碱性粒细胞。

免疫分型结果

染色体核型/p>

46,XY,t(15;17)(q24;q21)/46,idem,der(12)

荧光原位杂交(FISH)检测PML-RARα融合基因阳性，BCR-ABL1融合基因阴性。

染色体核型分析及荧及FISH检测结果

二代测序(NGS)结果显示,ASXL1突变频率为46.80%，KMT2D突变频率为51.70%。

综合以上检查结果，临床诊断为APL。随即予以亚砷酸+维甲酸。达到完全缓解,PML/RARα融合基因转阴;再予以维甲酸+柔红霉素方案巩固治疗2个疗程,骨髓持续完全缓解及PML/RARα融合基因持续阴性;然后再次给予维甲酸+亚砷酸巩固治疗14d;期间因使用维甲酸两次出现明显维甲酸综合征,故给予复方*黛片口服,至今患者骨髓完全缓解及PML/RARα融合基因持续阴性达11个月。

讨论

APL伴嗜碱性粒细胞增多相关的报道非常少,目前国际上的报道不足10例。其中,嗜碱性粒细胞增多的原因,也存在争议。

有报道认为,全反式维甲酸(ATRA)治疗过程中出现的嗜碱性粒细胞本质上是反应性。但是,更多的研究认为嗜碱性粒细胞是从白血病早幼粒细胞发育成熟而来。

年,KOIKE等报道了1例APL病例,在诊断时白血病细胞具有嗜碱性粒细胞的特征,经ATRA治疗后出现嗜碱性粒细胞增多,认为这些嗜碱性粒细胞是从白血病早幼粒细胞发育成熟而来的。

年,TALLMAN等[14]也发表了同样的观点,该研究发现在1例APL伴嗜碱性粒细胞增多患者中出现了两种染色体异常15;17)和t(12p13,?)重排,且每个t(12p13;?)细胞中都同时存在t(15;17),故推测嗜碱性细胞是由于伴t(15;17)易位的早幼粒细胞克隆演化获得了t(12p13;?),进一步分化为嗜碱性粒细胞。

年,MASAMOTO等的报道证实了这一观点,该研究在1例APL伴嗜碱性粒细胞增多的患者中发现了多种染色体异常,包括t(15;17)、del(6)(q15q23)、der(3)add(3)(p25)add(3)(q12)、del(16)(q11.2)等,通过FCM分选出嗜碱性粒细胞后进行FISH检测,其中97%的嗜碱性粒细胞为PML-RARα阳性。

在本病例中,患者染色体检查结果显示不仅伴有t(15;17)易位,同时还存在der(12),且每个der(12)细胞中都同时存在t(15;17),因此,本研究推测该病例中嗜碱性粒细胞是从伴t(15;17)易位的早幼粒细胞分化而来,并且与der(12)染色体异常相关。

此外,该患者行NGS检测发现ASXL1和KMT2D基因突变,KMT2D基因位于12号染色体上,突变频率高达51.70%,可能与der(12)共同促进了嗜碱性粒细胞的增多;ASXL1基因突变与预后不良相关,但主要体现在非M3型AML中，仅有1例报道在复发的APL患者中,ASXL1基因突变可降低患者的总生存期。

综上所述,APC伴嗜碱性粒细胞增多十分少见,需要结合MICM4种方法学来共同诊断,本病例根据遗传学分析预测t(15;17)早幼粒细胞经过克隆演化形成亚克隆t(15;17),der(12),进一步分化发育为嗜碱性粒细胞增多,为嗜碱性粒细胞增多的原因提供了理论基础。但是,der(12)是否与嗜碱性粒细胞直接相关,12号染色体上的KMT2D基因突变是否在嗜碱性粒细胞增多中也发挥了作用,还有待进一步研究。

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