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作者:张宏医院
编辑:医院
审校:陈医院
病史摘要
患者于入院前一周无明显诱因出现胸闷气促,无明显咳嗽咳痰,腹痛腹泻。医院。胸部CT:两肺少许慢性感染灶,心包积液,胸腔少量积液。心脏彩超:心包积液,左室舒张功能不佳。外院辅助检查,肾功能+电解质:肌酐μmol/L,白蛋白29g/L,球蛋白55g/L,总胆固醇、载脂蛋白下降,肾小球滤过率6.7ml/min。由血液科门诊收入院。临床医师分析:患者急性起病,因“胸闷气促一周,发现球蛋白升高2天”入院,患者目前心功能不全IV期,肾功能不全尿*症期,尿量不多,患者病重,一般情况差。结合外院检查资料,考虑球蛋白升高待查,行骨髓穿刺+活检、染色体、FISH、免疫电泳等检查,进一步明确诊断。
相关实验室检查
生化及心肌酶血常规凝血外周血形态:骨髓涂片:骨髓报告:骨髓活检:血清免疫固定电泳:特种蛋白:流式细胞学:骨髓染色体检查:基因学检查(NGS):
最后诊断
最后诊断:IgG型淋巴浆细胞淋巴瘤(lymphoplasmacyticlymphoma,LPL)
病例聚焦
淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)是一种少见的惰性成熟B细胞淋巴瘤,在血液系统肿瘤中所占比例为1%~2%,在非霍奇金淋巴瘤(NHL)中约占5%左右[1]。约90%~95%的LPL可分泌单克隆免疫球蛋白IgM为华氏巨球蛋白血症(WM),仅小部分LPL患者分泌单克隆性IgA、IgG成分或不分泌单抗隆性免疫球蛋白,或同时伴有IgM和IgG升高,或同时伴有IgA和IgM升高,或同时伴有IgA和IgG升高,或轻链型等[1-10]。非IgM型LPL为罕见B-NHL亚型,占LPL的5%~10%[1]。由于非WM型LPL所占比例低,其诊断治疗等参考WM进行。
LPL/WM的历史由来及定义
淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症(Lymphoplasmacyticlymphoma/Waldenstrommacroglobulinaemia,LPL/WM)这一疾病是由JanGostaWaldenstr?m在年首次报道的。WHO版定义LPL是由小B淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的淋巴瘤,常侵犯骨髓也可侵犯淋巴结和脾脏,且不符合其他可能伴浆细胞分化的小B细胞淋巴瘤的诊断[11]。当LPL侵犯骨髓且伴单克隆IgM血症(不论数量)时,则应诊断为WM。
LPL/WM诊断及鉴别诊断要点
年WM国际研讨会确定WM的诊断标准:
(1)血清中检测到单克隆IgM(不论数量)。
(2)骨髓中可见小淋巴细胞、浆细胞样细胞和浆细胞呈小梁间隙侵犯。
(3)典型的免疫表型为:CD19+,CD20+,sIgM+,CD38/CD+,CD79a+,FMC7+,CD5-,CD10-,CD23-;但CD5,CD10,CD23可能在10%-20%的病例中呈阳性,因此不能仅凭免疫表型排除诊断。
WM中MYD88LP突变率高达90%可以辅助诊断,但是MYD88LP野生型发生在10%的患者中,如果满足其他标准,则不应用于排除WM的诊断。另外需要进一步除外其他可能伴浆细胞分化的淋巴瘤类型。
因为LPL/WM无特异的形态学、免疫表型及遗传学改变,所以LPL/WM的诊断是一个排他性诊断,需要紧密结合临床表现及病理学等检查结果进行综合诊断。虽然通过骨髓检查可诊断LPL/WM,但有淋巴结肿大仍建议尽可能获得淋巴结等其他组织标本进行病理学检查,以除外其他类型淋巴瘤可能[12]。
流行病学
LPL发生于成年人,中位年龄60多岁,男性稍多。有研究表明,WM男性略多于女性,非IgM型LPL女性多于男性[10]。
病因学
约20%WM患者有家族倾向,这些患者在年轻时即被诊断,并较多累及骨髓。丙型肝炎病*(HCV)与II型冷球蛋白血症和部分LPL有关,可能与地域差异有关。一些HCV相关的淋巴浆细胞增生,即使是单一型的,也是非进展性的,可能类似于单克隆B细胞淋巴细胞增多症(MBL)。抗病*药物治疗可使这些患者淋巴浆细胞增生消退。所谓的免疫刺激条件,如自身免疫性疾病,与增加的风险有关[11]。
临床表现
LPL/WM主要为高粘滞血症患者会出现如鼻衄、头痛、视力障碍等,神经病变,淋巴结及脾脏肿大,淀粉样变,冷凝集素病,冷球蛋白血症,虚弱和疲劳(通常与贫血有关)和其他与疾病相关的细胞减少症,Bing-Neel综合征等。有研究表明,氮质血症性水肿是非IgM型LPL患者最常见的症状,而劳力性呼吸困难、贫血性眩晕是WM最常见的症状[13]。有报道称非IgM型LPL易出现B症状(发热、盗汗、体重减轻)[1,2]。非IgM型LPL的β2微球蛋白(β2-MG)的中位水平高于WM组[13]。但也有报道二者之间β2-MG水平无明显差异。多数LPL病例可累及骨髓,有些累及淋巴结及其他结外部位。约15%~30%WM患者伴有脾肿大、肝肿大,和或淋巴结肿大。外周血可被累及。WM很少累及中枢神经系统,WM累及中枢神经系统称为宾-尼综合征(Bing-Neelsyndrome)。LPL可发生于粘膜相关淋巴组织(MALT淋巴瘤)结外MZL所累及的部位,如眼附属器[11]。有报道非IgM型LPL患者更易出现淋巴结肿大、脾肿大及结外部位累及,其血清单克隆蛋白水平和骨髓浸润发生率低于WM患者[10]。WM患者高黏滞血症发病率多达30%,而非IgM型LPL患者一般不伴有高黏滞血症或末梢神经炎等高M蛋白相关表现,可能与WM患者以分泌IgM为主,IgM以五聚体或六聚体形式存在,较在血清中以单聚体形式存在的IgG或IgA更容易出现高黏滞血症并对外周神经损伤有关。另外与WM比较,非IgM型LPL患者更容易出现两系或以上血细胞减少[1]。
形态学
骨髓及外周血
肿瘤细胞在骨髓中累及的特点是结节性,弥漫性和/或间隙性浸润,有时甚至可见小梁旁肿瘤细胞聚集。肿瘤细胞常主要由小淋巴细胞混杂不同数量的浆细胞和浆样淋巴细胞构成。肥大细胞常增多。浆细胞可形成与淋巴细胞成分界限明显的集簇。外周血中可见与骨髓中相似的肿瘤细胞,但白细胞计数通常低于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)[11]。
A图示[11]:LPL骨髓活检示淋巴浆细胞浸润,并可见PAS阳性的Dutcher小体(箭头)。B图示[11]:淋巴浆细胞浸润也见于骨髓涂片中。C图示[11]:LPL骨髓活检典型特征:肥大细胞增多和含铁血*素增加(吉姆萨染色)。上图为陈宏伟老师分享的一例典型的LPL骨髓涂片:淋巴细胞、浆细胞和浆样淋巴细胞、肥大细胞均见,成熟红细胞呈缗钱状排列。
淋巴结及组织
大多数经典病例常与WM有关。淋巴结保存正常结构,窦扩张,见PAS阳性物质,有时见少量残留生发中心。相对单一的小淋巴细胞、浆细胞和浆样淋巴细胞增生伴少数转化的细胞。Dutcher小体(PAS阳性核内假包涵体)、肥大细胞和含铁血*素增加也是其典型特征。有些病例结构破坏较大,可见模糊的滤泡生长方式、显著的残存生发中心、上皮样组织细胞簇、有时伴有较多浆细胞成分或出现有多量多形性的转化细胞/免疫母细胞的多形性形态。不见CLL/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)中可见的增殖中心。出现透亮形态的边缘区分化应建议诊断为边缘带淋巴瘤。还可见淀粉样物质、其它免疫球蛋白沉积或储存结晶的组织细胞。淋巴浆细胞浸润脾脏,在红髓形成小结节或弥漫生长[11]。
免疫表型
免疫表型是LPL与其他B-LPD鉴别的重要标志之一,但LPL/WM无特异的免疫标志。大多数肿瘤细胞表达表面Ig,轻链限制性浆细胞性细胞表达胞浆Ig(通常是IgM,有时是IgG,很少有IgA)。LPL通常IgD为阴性;肿瘤细胞表达B细胞相关抗原(CD19,CD20,CD22和CD79a);CD5、CD10、CD和CD23表达为阴性,CD25和CD38常为阳性,但不固定。但是,少数病例会出现CD5或CD10阳性(但BCL6阴性),在一些研究中CD23的表达也并非罕见。即使再精确的表型也可能会随着进展而发生改变。浆细胞CD阳性,与浆细胞骨髓瘤不同,它们通常CD19和CD45也呈阳性。LPL中的CD+浆细胞尽管通常IRF4/MUM1呈阳性,但与正常浆细胞或MZL中的浆细胞相比,其IRF4/MUM1表达更像是阴性和PAX5阳性。但这些差异并不容易在日常工作实践中评估。此外除了肿瘤性浆细胞以外,也可存在多克隆浆细胞[11]。
遗传学
抗原受体基因
IG基因重排,伴有可变区体细胞超突变,但缺乏持续的突变。可能有IGHV基因使用倾向,至少在外周血中可能存在克隆性细胞*性T细胞群[11]。
细胞遗传学异常和癌基因
一般在LPL中没有特异的染色体异常和基因异常,但90%的患者会出现MYD88LP的突变,大约30%的人会出现CXCR4突变(最常见的是CXCR4SX或移码突变)。17%的患者有ARID1A突变,还有其他不常见的体细胞突变,例如TP53、CD79B、KMT2D(以前称为MLL2)和MYBBP1A突变。在某些诊断不确定性的情况下,MYD88LP突变在LPL鉴别诊断中可能会有所帮助,但在一部分小B细胞淋巴瘤、一些非生发中心型DLBCL,NOS、原发皮肤的DLBCL,腿型以及原发中枢神经系统和睾丸DLBCL病例中也可见MYD88LP突变。大约一半以上的骨髓切片病例中有6q缺失,但这不是一个特异性发现,在组织切片诊断病例中似乎并不常见。低拷贝数量异常,导致B细胞调节基因丢失的变异也很常见。3号染色体和18号染色体的三体不常见。大约有20%的WM报道有4号染色体的三体,可以用来支持诊断。LPL没有任何其他B细胞淋巴瘤相关的基因易位,如CCND1,MALT1或BCL10等),BCL2基因的可能出现罕见基因重排[11]。目前多篇文献报道部分非IgM型患者中也存在MYD88LP位点突变,提示两者存在共同的遗传学异常[1,2,8,10,14,15,16]。
预后
临床过程通常惰性,中位生存时间5~10年,近些年生存率有所提高。患者预后较差的因素包括:年老、外周血细胞减少(尤其是贫血)、体力状态不佳、高β2微球蛋白水平。转化细胞/免疫母细胞增多的病例预后也较差。6q缺失也与预后差有关。有报道缺乏MYD88LP突变的病例预后不良,对ibrutinib(伊布替尼)的反应较低。尽管目前没有文献报道CXCR4突变的生存率情况,但CXCR4突变的LPL(特别是无义突变的病例),已发现与更多的症状/疾病活动性、一些临床和实验室发现有关,对于ibrutinib(伊布替尼)和可能的其他治疗药物有更大的耐药性。考虑使用伊布替尼治疗的患者应进行CXCR4突变检测(有研究表明,在大约30%的WM/LPL患者中发现了该基因的突变,并能影响伊布替尼的治疗效果)。一小部分病例转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤,生存时间短[11]。有报道称非IgM型LPL患者5年死亡率高于WM患者,预后更差[13]。
鉴别诊断
LPL需要与以下几种疾病鉴别:
(1)伴有浆细胞分化小B细胞淋巴瘤:包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)、滤泡性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤。临床及病理特点有助于鉴别:CLL/SLL多有外周血白细胞及淋巴细胞绝对值增高,瘤细胞核圆,染色质粗块状,发生在淋巴结的CLL/SLL可见假的增殖中心形成,瘤细胞CD20弱+、CD5+、CD23+。滤泡性淋巴瘤中的瘤细胞胞核呈裂核样,骨髓侵犯时多表现为小梁旁分布(与LPL为小梁之间分布不同),免疫组织化学CD10+,遗传学异常为t(14;18)。脾脏边缘区淋巴瘤常有明显的脾脏肿大,瘤细胞呈单核细胞样,外周血出现胞质带有突起的毛细胞,血清IgM升高不如LPL明显。染色体核型分析多有del7q、+3q、+5q异常[17]。
(2)浆细胞骨髓瘤:浆细胞骨髓瘤外周血免疫固定电泳示单克隆性Ig成分主要为IgG,骨质破坏常见,瘤细胞成分为浆细胞,免疫表型为CD38+、CD+、CD20-、PAX5-[17]。
(3)意义未明的单克隆性免疫球蛋白血症:血清出现单克隆性免疫球蛋白(70%为IgG),无任何临床症状,亦无其他任何淋巴瘤的证据,部分患者在数年或更长时间可发展为浆细胞骨髓瘤[17]。
(4)B细胞非霍奇金淋巴瘤合并浆细胞肿瘤:罕见,浆细胞表型异常表达明显,B细胞和浆细胞轻链限制性一致或不一致。而LPL相对常见,浆细胞表型除了轻链限制性,异常表达不明显,B细胞和浆细胞轻链限制性一致[18]。
小结
目前关于LPL生物学特征的探讨多集中于WM,非IgM型LPL病例国内外报道较少。需要收集更多的病例,扩大样本量进一步研究!
参考文献:
[1]邹德慧,易树华,刘慧敏,等.非IgM型淋巴浆细胞淋巴瘤临床及生物学特征研究.中华血液学杂志,,36(6):-.
[2]CaoX,MedeirosLJ,XiaY,etal.Clinicopathologicfeaturesandout