年2月，德国科学家OttoWarburg在Science杂志上发表名为OntheOriginofCancerCells（论癌细胞的起源）的文章，花费了大量的篇幅论述了肿瘤细胞与正常细胞在能量代谢方面的差异，即肿瘤细胞总是倾向于消耗大量的葡萄糖，通过糖酵解途径进行物质代谢并获取能量（而不是通过能量利用率更高的氧化磷酸化途径来进行物质代谢，即使在氧气充足的条件下），这一现象被命名为Warburg效应：
Warburg认为，肿瘤细胞中存在线粒体功能的异常，这可能是部分代谢酶的突变或功能的异常所引起的。目前已经发现了多条在肿瘤的发生发展过程中起到重要作用的代谢途径，其中IDH突变就是肿瘤细胞利用“代谢重编程”来为自身创造有利生长条件的典型案例，本文接下来的内容将对IDH的功能、突变以及靶向治疗进行回顾总结。
01
IDH与α-KG的功能
异柠檬酸脱氢酶（isocitratedehydrogenase，IDH）家族按照其催化特性可分为两大类，一类为NAD+依赖型的IDH3，包括α、β和γ三个亚型，另一类为NADP+依赖型的IDH1和IDH2。IDH1和IDH2突变与肿瘤的发生和发展有密切的关系，但IDH3的突变并不常见。
结构上，IDH1和IDH2是结构高度相似的同工异构酶，其在细胞内均以同源二聚体的形式存在，同源二聚体的每个亚基均有一个活性中心，而IDH3是一个异源四聚体结构，包括两个α亚基、一个β亚基和一个γ亚基。
IDH家族酶由ADP激活，NAD+或NADP+为辅酶。其中IDH1定位于细胞质和过氧化物酶体中，IDH2和IDH3定位于线粒体中。IDH是三羧酸循环的限速酶，能够催化异柠檬酸使之氧化脱羧生成α-KG和CO2。由IDH催化的这一反应不仅是TCA循环上不可缺少的一个环节，还是细胞内NADPH/NADH等物质的重要来源之一，在细胞氧化还原平衡稳态的保持上也有着重要的作用。
此外，反应产物α-KG除了作为物质代谢的中间产物之外，在表观遗传学、蛋白质翻译后修饰等方面也具有重要的功能。α-KG的存在对于细胞中一类叫做Fe（II）/α-ketoglutarate（α-KG）-dependenthydroxylase（翻译成中文就是“铁离子/α-KG依赖的羟化酶”）的蛋白必不可少，这一类酶的功能是在二甲铁离子和α-KG的帮助下，对底物进行羟基化修饰；它的底物可以是某个蛋白质，也可以是核酸上的某个碱基。这一部分的内容对于理解IDH突变的功能来说相当重要，我们在下一小节对其进行重点讲解。
02
α-KG依赖的羟化酶
目前人类细胞中已经发现了60余种α-KG依赖的羟化酶，它们分布在细胞中不同的岗位之上，扮演者非常重要的角色：
通过对上方表格的阅读，我们很容易就将α-KG依赖的羟化酶分成三大类：
1.组蛋白甲基化修饰相关的酶：组蛋白的甲基化修饰是重要的表观遗传学修饰之一，这些酶的功能是催化组蛋白某个亚基特定位点的氨基酸残基去甲基化修饰，因此这些酶活性的改变将会通过影响表观遗传学修饰水平来影响下游基因表达。如JMJD/KDM家族的组蛋白去甲基化酶。
2.DNA/RNA甲基化修饰相关的酶：DNA/RNA甲基化修饰亦为重要的表观观遗传学修饰，这些酶活性的改变将通过DNA/RNA修饰的方式影响下游基因的表达。如TET家族双加氧酶、ABH家族蛋白等。我们以TET家族蛋白TET2为例对其进行说明。
DNA甲基化与肿瘤关系十分密切，也是一个非常复杂的调控过程，但整体上来讲，肿瘤的发生发展总是伴随着部分关键基因启动子CpG岛的高甲基化与genebody的低甲基化：
虽然TET家族蛋白的三个成员TET1、TET2、TET3均具有催化DNA去甲基化修饰的活性，但从体细胞中的蛋白表达水平来说，TET2是DNA去甲基化过程中最为关键的酶。α-KG是TET家族蛋白去甲基化酶活性所依赖的小分子之一，因此，α-KG对于维持TET家族蛋白正常的功能、维持细胞低甲基化水平十分重要。TET2在多种肿瘤中发生突变，其中以AML为甚，体现出DNA甲基化与肿瘤的发生发展的密切关系。
3.底物为其它蛋白的羟化酶：我们将不属于上述两大类的羟化酶（强行）划分到这一类目中。这一大类是名副其实的大杂烩，但这不代表这些酶不重要！我们以催化缺氧诱导因子HIF-1α羟化反应的PHD1/2/3为例进行说明：
缺氧诱导因子1α（HIF-1α）是细胞为了应对缺氧环境而表达的一种蛋白。当细胞处在正常氧浓度下时，羟化酶PHD会在氧气和α-KG的协助下将HIF-1α进行羟基化修饰，羟基化修饰的HIF-1α又会被E3泛素连接酶VHL进行泛素化修饰并最终被降解；而缺氧环境无法提供充足的氧气，因此PHD催化的羟基化反应无法顺利进行，因而大量的HIF-1α得以在细胞中迅速累积并结合到靶基因上迅速启动细胞应对缺氧的反应机制。
从以上分析可以得知，α-KG并不仅仅是一个简单的代谢中间物，它的浓度对细胞的表观遗传水平、缺氧反应等方面有着重要的影响。
03
IDH突变与肿瘤
在充分理解了IDH的功能的基础上，我们来看看IDH突变是怎么推动肿瘤的发生的。
IDH作为代谢酶的功能早已为人所熟知，但IDH在肿瘤中突变的发现却是姗姗来迟。直到年，Parsons等人在对22名恶性胶质瘤患者进行全基因测序时才发现这批病人中12%患者存在IDH1基因的突变，突变位点是R。此后的年又有文章报道称急性髓系白血病（AML）患者存在IDH1突变。除了胶质瘤和AML，在其它肿瘤如软骨肉瘤中IDH突变频率也颇高，如下表所示。此外还有一点需要注意，那就是在胶质瘤中IDH突变的主要类型是IDH1突变，而在AML中IDH1与IDH2的突变频率基本相当（这一区别背后的原因目前还不清楚）。
就具体突变位点而言，目前发现IDH1突变多发生在第位的精氨酸残基，且88%是突变成组氨酸（RH），如在胶质瘤中，IDH1RH的突变占所有IDH1突变的91%。而IDH2突变则主要发生在R、R这两个位点，在胶质瘤中发现的少量IDH2突变位点主要是R，以RK居多；而AML中IDH2的突变则主要发生在R位点，以RQ居多。
除了突变位点呈现出“hot-spotmutation”的特点之外，IDH突变还有一个鲜明的特征，即IDH突变均为杂合突变：在所有肿瘤中检测到的IDH突变，其突变类型均为杂合突变。“热点突变”与“杂合突变”可不简单，这两个特征说明了IDH的突变可能并不是简单的“loss-of-function”（中文名为“失活”）的突变，而是“gain-of-function”（中文名为“功能获得型”）的突变。原因很简单，假如IDH的突变仅仅是为了失活IDH的酶活，那么在IDH转录起始位点附近任何一个移码突变均能导致蛋白翻译错误，根本没有必要专门在某个特定的位点上发生突变；此外，如果失活突变一般不会以杂合的形式存在，比如大多数发生loss-of-function突变的tumorsuppressor突变均为纯合突变。
我们通过合理的推测猜想，认为IDH突变应该是一种“gain-of-function”的突变，那么，IDH突变到底获得了什么样的功能呢？年，Agios公司的LennyDang等人发现，IDH1-RH可以催化α-KG作为底物生成2-羟基戊二酸（2-hydroxyglutarate，2-HG）。正常的生物体也可以产生少量的2-HG，但这些2-HG又会被代谢掉，因此仅能检测到极微量的2-HG存在，且目前尚未发现其生物学功能。然而，突变IDH产生的2-HG的速率过快以至于无法被快速清除，这会导致2-HG在IDH1突变的脑胶质瘤中大量累积。这篇文章工作很简单，figure也不多，但凭借着出色的工作发表在了生物学领域顶级期刊Nature上，正式拉开了IDH突变研究的新序幕：
随后，AML中的IDH2突变体也被发现具有同样的新生功能，即产生2-HG。因此，野生型和突变型IDH在代谢上的位置可以表示如下：
请注意上图中的标识，2-HG并不是凭空产生的，它是在野生型IDH的产物α-KG的基础上由突变型IDH继续催化才能生成，因此IDH杂合突变对于2-HG的产生是必须的。我们上面已经提到过，IDH1/2在细胞中以同源二聚体的形式存在，在有IDHmutation存在的情况下，野生型与突变性的IDH自然也可以形成二聚体（如下图所示），这样的二聚体可以很方便地利用野生型产生的α-KG快速生成2-HG，效率极高：
那么，高浓度的2-HG在细胞内到底发挥了什么功能呢？
年4月份，在上文提到的LennyDang的那篇IDH1-RH突变可以生成2-HG的文章发表之前，复旦MCB实验室的赵世民以及UCSD的管坤良、UNC的熊跃教授联合领导的研究团队就已经发现突变的IDH可以上调缺氧诱导因子HIF-1α的表达水平（联想到我们之前提到过的PHD是一个α-KG-dependentenzyme，猜猜看这其中有着怎样的联系？）：
在Agios公司的LennyDang等人发现IDH1-RH可以催化α-KG作为底物生2-HG（D-2-HG）之后，科研界敏锐的头脑们将目光投向了2-HG。短时间内有多个研究先后发现IDH突变产生的代谢物2-HG通过竞争性抑制的方式抑制了一大批α-KG-dependentenzyme的活性，如KDM家族蛋白、PHD（上文已提到过）、TET家族蛋白、ALKBH等，其中许多漂亮的工作是由复旦大学MCB实验室完成的：
为什么2-HG会竞争性地抑制α-KG-dependentenzyme的酶活性呢？原因无他，实在是因为2-HG与α-KG这两个小分子在结构上太相似了。如下图所示，2-HG与α-KG之间只有一个基团的差异，这就决定了那些依赖α-KG的酶很有可能也会和2-HG之间产生相互作用，而2-HG并不具备α-KG所具备的功能，再加上细胞中累积的2-HG很难在代谢掉导致其浓度远超α-KG，因此IDH突变产生的2-HG能够抑制一大批α-KG-dependentenzyme的酶活：
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IDH突变的靶向药物
越来越多的证据表明，IDH突变促进了多种血液和实体肿瘤的发生与发展，突变体IDH的过表达可以诱导组蛋白和DNA超甲基化，以及阻断细胞的分化，从而有助于肿瘤的起始和进展。对IDH突变即on
