年9月21日，Gilteritinib（XOSPATA）在日本获得了上市许可，用于治疗复发或难治（R/R）FLT3突变的急性髓系白血病（AML）;同年11月28日，美国FDA采取了同样的行动，批准了Gilteritinib在美国用于相同适应症。一些人可能会觉得似乎该药不知道是从哪儿突然冒出来的，但吉尔替尼的迅速批准是基于此前大量与FLT3相关的科学研究与临床研究的基础上的。在前20年里，太多的FLT3抑制剂最终因缺乏效价、脱靶作用或不同的耐药机制而未能最终上市。此时的Gilteritinib好像成为了一个隐藏在充满致命陷阱的神殿中*金偶像。
作者王彦行编辑江南
Gilteritinib简介
Gilteritinib是一个由AstellasPharma，Inc.（日本东京）合成和开发的吡嗪羧酰胺衍生物（图1）。计算模型研究表明，该药物与ATP结合位点结合，并与F看门残基相互作用。Gilteritinib属于I型激酶抑制剂，通常不受激活环（activationloop）中突变的影响（例如D的突变）。体外激酶扫谱实验表明，Gilteritinib具有抗FLT3、ALK和AXL的活性。基于细胞模型的实验几乎总是可以更好地预估药物在体内的活性。使用多种AML细胞模型（MV4-11、Molm13/14、SEMK2和Ba/F3转染），Gilteritinib抑制FLT3-ITD突变型自磷酸化的IC50为~1nM，而对野生型则为~5nM。使用原代培养的FLT3-ITDAML患者的细胞也可以得到类似的活性数值。[1]
图1.Gilteritinib结构与商品包装（来源：网络）
临床研究
下面一项Gilteritinib的III期临床研究[2]确定了其治疗R/RFLT3AML患者的疗效：
图2.相关文献标题截图（来源：文献原文）
这项随机的3期ADMIRAL试验在14个国家/地区的个中心进行，作者将患有复发性或难治性FLT3突变AML的成人患者，以2：1的比例随机分配至Gilteritinib（每天mg）组或挽救性化疗组。Gilteritinib组中出现响应的患者并进行移植治疗的患者可后续继续使用Gilteritinib进行维持性治疗。两个主要终点分别是总体生存率和具有血液学完全或部分恢复的完全缓解的患者百分比。次要终点包括无事件生存（无治疗失败（即复发或缺乏缓解）或死亡）和完全缓解的患者百分比。
在名符合条件的患者中，有名患者随机分配给Gilteritinib组，其余名患者分配给挽救性化疗组。总体而言，60.6％的患者复发了AML（首次缓解的中位时间为6.0个月；范围为0.3至60.0），而39.4％的患者患有原发性难治性疾病。大多数患者（83.8％）以前曾接受过蒽环类药物的诱导治疗，但未接受FLT3抑制剂的治疗（87.6％）；21名患者（5.7％）接受了FLT3抑制剂Midostaurin治疗。
图3.患者特征（来源：文献原文）
Gilteritinib组的中位总生存期显著长于化疗组（9.3个月vs.5.6个月；死亡的HR=0.64；95％置信区间（CI）为0.49至0.83；P0.）。Gilteritinib组中位无事件生存期为2.8个月，化疗组为0.7个月（治疗失败或死亡的HR为0.79；95％CI为0.58至1.09）。Gilteritinib组中完全缓解且具有部分或完全血液学恢复的患者百分比为34.0％，化疗组为15.3％（风险差异为18.6个百分点；95％CI为9.8至27.4）；完全缓解的百分比则分别为21.1％和10.5％（风险差异分别为10.6个百分点；95％CI为2.8至18.4）。在根据治疗时间进行调整的分析中，与化疗组相比，Gilteritinib组的3级或更高级别的不良事件和严重不良事件的发生频率更低；在Gilteritinib组中最常见的3级或更高级别的不良事件是发热性中性粒细胞减少症（45.9％）、贫血（40.7％）和血小板减少症（22.8％）。总而言之，在复发性或难治性FLT3突变的AML患者中，Gilteritinib比挽救性化疗方案可显著延长患者生存期，且缓解率更高。
图4.研究主要终点（来源：文献原文）
小结
吉利替尼是全球转化科学研究的杰出产物，已获得监管部门批准用于R/RFLT3突变的AML患者的单药疗法治疗。然而，作为单药疗法，包括Gilteritinib在内的任何一个强效的FLT3抑制剂都不能给予患者高治愈率；而是与其他疗法（包括化疗、其他靶向药物、免疫疗法等）联合使用时，才能提升FLT3突变型的AML患者治愈率，许多临床研究已经在研究这些方案。Gilteritinib在细胞模型和小鼠模型中与阿糖胞苷和蒽环类药物表现出协同作用，然而在体外杀死细胞以及使小鼠的人造肿瘤萎缩是一件相对容易的事情。更难的是将这种药物有效地纳入到现有的治疗方案里（如化疗、移植手术等），这种难度不仅仅体现在通常考虑的安全性、耐受性、药物药物相互作用等面。例如，在高强度化疗后FLT3配体水平会急剧增加，而这会显著影响Gilteritinib的疗效。又例如，药物对树突状细胞的抑制作用可能会增加感染风险。总之，针对R/RFLT3AML适应症的批准只是Gilteritinib的第一步，仍然需要有大量的研究工作来挖掘该药物的全部潜力。
References：
[1].Levis,Mark,andAlexanderE.Perl."Gilteritinib:potenttargetingofFLT3mutationsinAML."BloodAdvances4.6():-.[2].Perl,AlexanderE.,etal."GilteritiniborchemotherapyforrelapsedorrefractoryFLT3-mutatedAML."NewEnglandJournalofMedicine.18():-.
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专栏作者：王彦行
北京大学药学院药物化学硕士
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