靶向多种信号通路急性髓系白血病治疗的新途 [复制链接]

Targetingmultiplesignalingpathways:thenewapproachtoacutemyeloidleukemiatherapy（靶向多种信号通路：急性髓系白血病治疗的新途径）

急性髓系白血病(AML)是成人最常见的急性白血病，也是儿童第二常见的急性白血病。尽管如此，在过去的几十年里，存活率几乎没有提高。部分原因是AML的异质性，以及需要比过去50年作为主要治疗手段的传统细胞*性化疗更有针对性的治疗方法。在过去的20年里，研究通过研究与AML细胞增殖和生存相关的独特分子途径，使AML治疗方法多样化。本文综述了靶向凋亡、受体酪氨酸激酶(RTK)信号通路、hedgehog(HH)通路、线粒体功能、DNA修复和c-Myc信号通路等新疗法的研究进展。为了更好地理解AML细胞特征的多样性，我们做出了令人印象深刻的努力，在此我们强调了支持治疗发展和继续促进靶向AML细胞的新方法的重要临床前研究。此外，我们描述了导致FDA批准新的靶向AML疗法的临床研究，以及正在进行的靶向AML生存途径的新疗法的临床试验。我们还描述了靶向白血病干细胞(LSCs)作为一种解决AML复发和缓解的方法的复杂性，以及针对LSC生存的独特靶向途径。这篇全面的综述详细介绍了我们目前对支持AML细胞存活的信号通路的了解，以及我们破坏这些通路的特殊方式。

图2靶向抗凋亡蛋白诱导AML细胞凋亡。

a：抗凋亡蛋白Mcl-1和Bcl-2结合并隔离凋亡效应蛋白Bak/Bax，以防止Bak/Bax齐聚并诱导凋亡。b：BH3模拟物与抗凋亡蛋白Bcl-2和Mcl-1的BH3结合位点结合，释放Bax/Bak促进低聚化和MOMP，进而诱导凋亡。c：Oblimersen是一种反义寡核苷酸，特异性与Bcl-2mRNA结合，防止Bcl-2翻译，促进AML细胞凋亡。Selinexor(KPT)抑制XPO1表达，进而降低Mcl-1稳定性，促进AML细胞凋亡。CDK9抑制剂可抑制Mcl-1基因的转录，促进AML细胞凋亡。

图3AML中RTKs的抑制作用。III类(FLT3和c-Kit)和TAM(MERTK和AXL)RTKs参与了AML的白血病发生和进展。RTKs通过PI3K/AKT、Ras/Ref/MEK/ERK和JAK/STAT信号通路支持增殖和存活。c-Kit通常在AML中过表达，在酪氨酸激酶结构域(TKD)的FLT3突变或在近主域的ITD中导致组成性激活。MERTK和AXL及其配体Gas6在AML中过表达。抑制RKTs(通过列出的抑制剂)可抑制下游信号通路，并抑制AML细胞的增殖和存活

图4靶向AML细胞线粒体功能。

功能获得突变体IDH1/2(mIDH)的表达可导致共生代谢物2-HG的产生，抑制造血细胞的成熟并促进白血病的发生。mIDH特异性抑制剂(enasidenib,AGI-,ivosidenib,AGI-,FT,BAY,IDH)可以阻止2-HG的产生并促进白血病细胞的分化。CB，一种谷氨酰胺酶特异性抑制剂，阻止α-酮戊二酸(α-KG)的产生，α-酮戊二酸是mIDH细胞生存的关键代谢物。IACS-和ME-通过抑制ETC复合物I靶向AML细胞OXPHOS。ONC/ONC通过激活线粒体蛋白酶ClpP诱导线粒体应激，导致随后的线粒体功能障碍和AML细胞应激(ISR)。

总结：急性髓系白血病是一种异质性极强的疾病，尽管最近的临床进展，其预后仍然较差。努力集中在识别重要的信号、代谢和内稳态通路，这些通路显示出了发展抗白血病治疗的潜力。在这里，我们概述了靶向治疗在AML治疗中进展的多种途径，并重点