APP开发求职招聘微信群 https://baijiahao.baidu.com/s?id=1713591262929630808&wfr=spider&for=pc组蛋白去甲基化修饰是表观遗传调控的一种重要方式。赖氨酸特异性去甲基化酶1（Lysinespecificdemethylase1,LSD1）是一种*素腺嘌呤二核苷酸（FAD）依赖的去甲基化酶，属于胺氧化酶家族成员，其能够催化单甲基化或二甲基化的H3K4及H3K9的去甲基化过程。LSD1广泛分布于机体的各个组织与器官中，且在睾丸与造血系统中的含量高于其他组织，其与不同的蛋白形成复合体可产生不同的生物学功能。LSD1通过与HP1、RCOR2、TLX、SNAIL、BRAF35、HOTAIR/PRC2、NuRD或CoREST等蛋白形成不同的蛋白复合物，催化组蛋白去甲基化过程。LSD1在急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia,AML）生成过程中发挥重要的调控作用，敲除LSD1会使AML细胞显著丧失白血病细胞无限增殖潜能。研究表明，在AML和急性T-淋巴细胞白血病(T-cellacutelymphoblasticleukemia,T-ALL)病例呈现LSD1高表达现象。同时，LSD1在多种实体瘤细胞和组织中存在异常表达现象，与不良预后反应密切相关。可见，LSD1通过调控肿瘤相关的增殖/分化基因的转录激活/抑制而促进多种血液瘤及实体瘤的发生发展。因此，开发高效的LSD1抑制剂也成为目前抗肿瘤领域的研究热点。近期，中国科学院上海药物研究所柳红课题组和李佳课题组通过深入分析LSD1及其同源酶的蛋白口袋，结合文献报道的LSD1抑制剂共晶复合物，采用骨架跃迁及并环策略设计了结构新颖的反吲哚啉环丙胺类LSD1抑制剂。该类化合物表现出较好的LSD1抑制活性。其中，化合物7e对LSD1的抑制活性达到24nM，并表现出较高选择性（LSD2/LSD倍，MAOs/LSD倍）。进一步研究发现，化合物7e针对MV-4-11急性髓系白血病细胞株表现出较强的抗增殖活性并且可以诱导MV-4-11细胞的分化。同时，7e可以抑制LSD1上调其调控的分化标志物基因CD86的表达水平（EC50=nM）。化合物7e表现出良好的肝细胞代谢稳定性，口服给予该化合物在小鼠体内的半衰期t1/2达到5小时，同时具有较高的暴露量。由于该化合物表现出良好的体外抗肿瘤活性和成药性，进一步评价了该化合物在动物模型的体内药效。化合物7e能够显著抑制MV-4-11皮下移植瘤的生长，以20mg/kg口服给药剂量给药，其T/C达到30.9%。该部分工作为靶向LSD1的抗肿瘤小分子抑制剂开发提供了物质基础和研究思路。这一成果近期以SupplementaryCover封面论文发表在药物化学专业国际顶级期刊JournalofMedicinalChemistry上，文章的第一作者是中国科学院上海药物研究所副研究员李淳朴、高级工程师苏明波及博士生朱未。中国科学院上海药物研究所周宇波研究员、李佳研究员及柳红研究员为该论文的共同通讯作者。原文（扫描或长按
