慢性粒细胞白血病（CML）是由于染色体变异导致造血干细胞恶性增殖性疾病，近年来发病率逐渐增高，严重危害人民健康。Bcr-Abl抑制剂伊马替尼是治疗慢性粒细胞白血病的第一个靶向抗肿瘤药物，获得巨大成功。但随着临床广泛使用，其耐药问题日益突出。第二代药物尼罗替尼和达沙替尼仅能克服部分基因突变引起的耐药，而对Bcr-AblTI这一发生率最高的耐药突变无效。三代抑制剂帕纳替尼是作为唯一获批有效针对TI耐药突变的药物，但其对Bcr-AblEK/V等P-Loop区突变的效果不佳，且持续使用可以诱导含TI在内的复合突变（如EK/TI，TI/FC等）。此外，临床显示帕纳替尼可诱发在病人的循环系统中形成致命性血栓的副作用。因此，Bcr-AblTI突变引起的临床耐药仍然是CML治疗中面临的巨大挑战。由此推测，将Bcr-AblTI化学敲低可能为耐药性CML治疗提供潜在治疗策略。靶向降解嵌合分子(proteolysistargetingchimaera,PROTAC)是药物研发领域的一个新兴方向,通过将目标蛋白配体和E3连接酶配体连接成杂双功能分子，招募靶蛋白通过泛素/蛋白酶体系统降解。PROTAC与传统小分子抑制剂药物相比，可以全面拮抗目标蛋白的生物学功能，具有克服耐药和提高选择性等优势。此前，已有基于伊马替尼和达沙替尼的PROTAC报道，然而这些降解剂对携带TI突变的Bcr-Abl突变体无活性。为此，暨南大学药学院陆小云/丁克课题组基于自主研究的Bcr-AblTI抑制剂GZD(临床代号HQP)为头部靶蛋白配体，通过考察不同的E3连接酶配体设计合成了一系列降解分子。构效关系研究显示连接CRBN配体泊马度胺的PROTAC分子显示较好的降解活性。进一步通过考察不同的连接基团获得优选分子7o，其在和nmol/L时的降解效率分别为69.89％和94.23％，降解DC50为.7nmol/L。免疫共沉淀数据表明，7o诱导的Bcr-AblTI降解是通过CRBNE3泛素途径介导。7o对Ba/F3TI细胞的抗增殖IC50为26.8nmol/L。更为重要的是7o在20mg/kg剂量下对体内Ba/F3Bcr-AblTI异种移植瘤模型表现优异的抗肿瘤活性（TGI=90.8%）,为耐药性白血病的治疗提供的潜在的治疗策略。该研究获得医院涂三芳教授的指导。该工作发表在《药学学报》英文刊年5期上，研究经费得到国家重点研发计划国际合作项目和国家自然科学基金的支持。
Design,synthesis,andbiologicalevaluationofBcr-AblPROTACstoover
