白癜风可以用什么中药 http://m.39.net/pf/a_4784993.html一，CAR-T细胞免疫的原理：
嵌合抗原受体（chimericantigenreceptor，CAR）是人工构建的融合基因编码的跨膜分子，由胞外区、胞内区和跨膜区构成。胞外区负责抗原的识别，胞内区负责信号的转导，跨膜区连接胞外区和胞内区。CAR胞外区设计中包括肿瘤相关抗原（tumor-associatedantigen，TAA）结合区，它通常来源于单链抗体可变区片段（scFv）。经CAR改造的T细胞具有非MHC限制性和特异性识别肿瘤抗原的能力。尽管CAR-T细胞在B细胞来源血液肿瘤治疗中取得较好疗效，但在实体瘤中仍面临挑战。为获得较好的临床疗效，CAR-T细胞必须具有以下功能∶首先，抗原必须在肿瘤细胞表面高度表达或对于维持肿瘤表型至关重要，并且目标抗原在正常组织细胞不表达或低表达;其次，CAR-T细胞必须归巢并且渗透至围绕肿瘤的纤维结缔组织，当到达肿瘤内后，必须能够有效扩增、持续存在并且能够在主要由免疫抑制介质组成的微环境中发挥细胞*性。这些功能均可通过体内和（或）体外对CAR-T细胞修饰实现。CAR-T细胞杀伤肿瘤的机制与CTL活化并杀伤肿瘤细胞相似。CTL是经抗原提呈细胞激活的CD8T细胞。T细胞的活化需要双信号途径∶第一信号途径为抗原提呈细胞上的MHC-抗原肽复合体与T细胞上的TCR结合;第二信号途径为抗原提呈细胞上的共刺激分子B7与T细胞上的CD28分子结合。在这两个信号途径的共同作用下，T细胞被活化增殖为CTL。当活化的CTL再次遇到携带相同MHC-抗原肽复合体的肿瘤细胞后，就会通过以上机制与之结合，同时分泌穿孔素、颗粒酶及细胞因子，发挥协同作用杀死肿瘤细胞。CTL具有十分强大的攻击肿瘤细胞的能力，理论上一个CTL可以杀死数十到上百个肿瘤细胞。
二，CAR-T的流程：
在临床应用中，CAR-T细胞的主要制备步骤是∶通过基因工程技术用含有CAR基因的载体转染T细胞，然后通过现有的成熟的T细胞培养技术，体外大量扩增CART细胞，再将扩增的CAR-T细胞回输至预处理后的肿瘤患者（见图5-2）。CAR-T细胞的临床应用如下。
三：CAR-T的常见靶点
1）靶向CD19的CAR-T细胞
CD19特异性表达于恶性/正常B细胞及B细胞前体细胞，而在造血干细胞和非造血细胞中并不表达。因此，靶向CD19的CAR-T细胞（CAR19）在目前的临床研究中应用最广。纪念斯隆-凯特琳肿瘤中心用CAR19治疗了16例复发难治性B系急性淋巴细胞白血病（B-lineageacutelymphoblasticleukemia，B-ALL）患者，其中14例出现完全缓解（CR），缓解率达88%。即便是费城染色体阳性（Ph+）高危患者，仍能取得同样的临床疗效。部分患者接受CAR19治疗后出现急性不良反应，这些不良反应通常与血清中促炎性细胞因子水平快速升高有关。年，两项CAR-T细胞免疫治疗方法获得美国FDA批准正式开始临床使用。年，其中一项CAR-T细胞免疫治疗方法又扩大了适应证。
2）靶向HER2的CAR-T细胞
HER2是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜表皮生长因子受体家族成员，在多种腺癌中高度表达，是目前实体瘤免疫治疗研究最多的TAA之一。Sun等基因编辑了人源化抗HER2的CAR-T细胞（CAR-HER2），体外实验证明CAR-HER2具有特异的抗HER2（＋）肿瘤细胞的能力，在动物模型中也可显著抑制HER2（＋）肿瘤的生长。上述结果表明CAR-HER2于体外/体内均可识别和杀伤HER2（＋）肿瘤细胞，并且可以诱导肿瘤消退，这为部分HER2（＋）肿瘤患者的治疗带来了新的希望。
3）双唾液酸神经节苷脂2的CAR-T细胞
双唾液酸神经节苷脂（disialoganglioside，GD）是一类细胞膜上的糖鞘脂类化合物。在正常组织中GD2较少表达，而在黑色素瘤、成纤维细胞瘤、小细胞肺癌、骨肉瘤、软组织肉瘤等肿瘤细胞中GD2高表达。经研究证实，GD2具有明显促进原发及转移肿瘤生长的作用。Pule等应用针对GD2的第一代CAR-T细胞（CAR-GD2）治疗11例儿童神经母细胞瘤患者，在8例可评价疗效的患者中4例出现肿瘤坏死与消退，其中1例病情完全缓解，这11例患者随访2年时未见明显不良反应;对19例接受靶向GD2的CAR-T细胞免疫治疗方法的高危神经母细胞瘤患者进行长期随访发现，GD2-CAR-T细胞具有杀伤神经母细胞瘤细胞的作用，这些CAR-T细胞可在患者体内扩增并持续存在，与患者的长期生存率密切相关。4）间皮素的CAR-T细胞间皮素为细胞表面糖蛋白，它在多种肿瘤中高表达，如恶性胸膜间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌及部分肺癌，在正常的胸膜、腹膜以及心包膜表面低表达。临床前研究表明，针对间皮素的CAR-T细胞具有潜在的抗肿瘤作用。应用间皮素特异性mRNA-CAR-T细胞治疗间皮素高表达的晚期实体瘤取得了较好的临床疗效，这为CAR-T细胞的设计提供了新的策略，mRNA-CAR-T细胞有可能对实体瘤具有治疗效果。5）其他TAA的CAR-T细胞目前，世界范围内多个中心在进行针对不同TAA的CAR-T细胞治疗的临床研究，这些TAA主要包括BCMA、CD、CD、CD20、CD30、EGFR、c-MET等。四、CAR-T细胞免疫治疗不良反应的治疗策略1）CAR-T细胞免疫治疗不良反应的分类CAR-T细胞免疫治疗的不良反应根据其作用机制不同大致可分为自身免疫性不良反应和细胞因子相关不良反应∶①自身免疫性不良反应主要指"在靶/脱肿瘤"不良反应，CAR-T细胞在攻击肿瘤细胞的同时，也攻击表达相同靶抗原的正常组织，引起正常组织受损;②细胞因子相关不良反应，又称为CRS，这是由超生理状态的高水平免疫激活导致的非抗原特异性不良反应，也是CAR-T细胞免疫治疗最为突出的不良反应。CRS常伴有各种促炎性细胞因子水平的上升，如IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、INF-γ等。CRS的临床表现差异很大，发热最为常见，肌痛、恶心、不稳定的低血压、低氧等症状也经常出现，整体表现可从类流感样症状的轻度反应到呼吸窘迫、多器官功能失调甚至衰竭的严重危及生命的表现;③除上述不良反应外，神经系统不良反应也在部分患者中出现，这是一种非预期的不良反应，主要包括昏迷、言语障碍、运动障碍以及癫痫发作等症状，但通常是自限性的。2）CAR-T细胞免疫治疗不良反应的处理（1）寒战∶为预防寒战发生，回输前常规肌肉注射盐酸异丙嗪25mg、盐酸苯海拉明2ml，并在回输全程做好保温保暖措施;若治疗后仍发生寒战，再次给予同剂量盐酸异丙嗪、盐酸苯海拉明。（2）发热∶药物加或不加物理降温的措施。药物可考虑静滴盐酸丙帕他莫1g或口服布洛芬缓释胶囊予以退热治疗。对于经药物治疗退热效果不佳、4级发热者，建议采用药物加冰毯、冰帽等物理降温措施。（3）B细胞缺乏（Bcellaplasia）∶B细胞缺乏是典型的CAR-T19细胞治疗B细胞恶性肿瘤的在靶/脱肿瘤效应不良反应，可以通过丙种球蛋白替代疗法予以有效治疗。当CAR-T细胞在体内数量减少时，B细胞缺乏通常会改善，因此它也成为判定疗效持续的一个替代指标。（4）CRS∶主要采用托珠单抗（tocilizumab）加或不加高剂量激素。托珠单抗是一种重组人源化抗人IL-6受体（IL-6R）单抗。托珠单抗是目前严重CRS推荐的一线治疗药物，推荐用量为成人4mg/kg，儿童8mg/kg，静滴超过1小时。如果首次给药未能改善CRS的症状，可考虑在随后的24～72小时再次给药。尽管托珠单抗可以有效改善严重CRS的症状，但对于托珠单抗是否会影响CAR-T细胞疗效仍缺乏大样本长期随访观察的试验证明，因此目前仍不推荐预防性或早期给予托珠单抗以预防CRS的发生。在严重危及生命或托珠单抗治疗无效时，考虑给予激素治疗。此外，考虑到托珠单抗会导致IL-6水平的短暂提升，从而暂时性引起神经症状加重，因此，对于伴有神经功能障碍的3～4级CRS，如果未出现血流动力学波动或严重危及生命的症状、体征，建议将糖皮质激素作为一线治疗药物，至于激素类型以及相应剂量则由研究者视患者具体情况而定。通常建议选择甲泼尼龙，推荐初始剂量为2mg/（kg。天），通常在给药数天后停药;也可选择更易穿过血脑屏障的地塞米松（如当CRS合并3级神经系统不良反应时），推荐剂量为0.5mg/kg，最大用量为10mg/次。目前尚无证据表明上述两种糖皮质激素哪种效果更佳。此外，也允许研究者通过化疗清除异常的T细胞。（5）合并中性粒细胞减少症的严重CRS∶既往的研究表明，接受托珠单抗治疗的患者发生严重感染的风险升高，可导致住院或死亡。因此，对于合并中性粒细胞减少症的严重CRS，研究者需在充分评估可能的临床获益与严重感染风险升高的情况下，谨慎使用托珠单抗。外周血中性粒细胞绝对值（ANC）小于0.5×10°/L时，原则上应禁用托珠单抗，选用激素治疗。（6）神经系统不良反应∶不建议使用托珠单抗，对出现3级及3级以上神经系统不良反应的患者，推荐使用糖皮质激素，首选地塞米松。参考文献：《肿瘤的精准免疫治疗》德兰
