福祸相依,熟虑深思花季少年肝衰竭究竟为何 [复制链接]

本例肝衰竭的患者是一名年仅11岁的花季男孩，整理自首都医科医院疑难肝病及人工肝中心孔明老师的分享。

吕XX，男，11岁,河北张家口人，以“双颌下淋巴结肿大3月，肝功异常1月”于-02-10收入院。

现病史

·3月前出现发热、伴反复双颌下肿大

·医院(-12-06)检查

WBC8.69×10^9/L，

RBC4.1×10^12/L，

Hbg/L，

PLT×10^9/L，

NEUT83.2%

肝功：ALT59U/L;

凝血项：PTA73%

·未明确诊断

患儿2医院住院诊治

病理：EBV阳性弥漫大B细胞淋巴瘤

诊断为B细胞淋巴瘤

予中国儿童B淋巴细胞淋巴瘤高危组方案VDLP（长春新碱、柔红霉素、左旋门冬酰胺酶、强的松）化疗

化疗后颈部肿大淋巴结消失，纵隔肿块明显缩小

1月前胆红素开始进行性升高，PTA下降

实验室检查（-02-09）

WBC25.62×10^9/L，RBC3.5×10^12/L，

Hb96g/L，PLT×10^9/L，

LYM5%，NEUT75%

肝功：ALT23U/L，ALB39.8g/L，

TBil.7umol/L，DBil.4umol/L

凝血项：FIB0.9g/L，APTT59.3s，

PTA35%，PT22s，

EBV-DNA5.7×copies/ml。

HAV/HEV抗体阴性，HBsAb阳性，HBVDNA定量阴性

B超：弥漫性肝病表现，胆囊内胆汁淤积，腹腔积液

PET-CT：未见明确淋巴瘤肝脏侵润表现

医院会诊，诊断为急性肝衰竭。为进一步诊治，转入我院（首都医科医院）

发病来精神差，食量减少，睡眠无改变，小便量正常，大便正常。体重3月内减轻5kg

流行病学史：否认肝炎接触史，无乙肝疫苗接种史，否认输血及血制品史

既往史：平素健康

家族史：父母体健，无兄弟姐妹。否认遗传性疾病家族史

个人史：头胎，发育正常，智力正常

T36.8℃；Bp/70mmHg；P次/分；R21次/分

神志清，精神可，面部少量红色皮疹，皮肤巩膜重度*染，左下颌下，左颈部，双侧锁骨上窝可扪及肿大淋巴结，左锁骨下有一深静脉留置插管

心肺听诊未闻异常

肝脏肋下4cm，脾肋下未及，质软无触痛

腹水征阳性，腹水少-中量

ALT25.6U/L，AST85.0U/L，

TBil.5μmol/L，ALB42.0g/L，

血氨.0μg/dL，GGTU/L，

ALP.3U/L，TBA.1μmol/L，

血脂：TG1.56mmol/L，CHOL3.26mmol/L，

HDL0.52mmol/L，LDL1.78mmol/L，

ApoA.9g/L，ApoB59.3g/L

PTA75%

甲/戊/丙肝抗体（-）；HBsAb.6阳性(+)，

HBcAb0.阳性(+)，HBV-DNA未检测到

EBV衣壳-IgM/早期抗原-IgM（-），CMV-IgM（-）

IgG5.99g/L，IgA0.92g/L，IgM0.g/L

铜蓝蛋白0.g/L，转铁蛋白0.g/L

AFP3.67ng/mL；CA19-9，CEA正常

WBC23.28×/L，HB95.0g/L，

PLT.0×/L，NEUT90.6%，

EOS0.0%，MON1.5%

血沉14mm/1hr，HsCRP36.1mg/L

降钙素原2-10ng/ml（0.1）

血浆鲎试验.0pg/mL

真菌(1-3)-β-D葡聚糖10.0pg/mL

可溶性曲霉菌抗原阴性(-)

心电图（-2-13）：窦性心律，正常心电图

B超（-2-13）：弥漫肝病表现，脾大，脂肪肝，胆囊壁水肿，胆囊炎；腹水中量

肺部CT（-2-14）：左下肺炎，伴双侧胸膜增厚；纵膈淋巴结肿大

腹部CT（-2-16）：1.脂肪肝，肝内多发小低密度灶，建议随访2.脾大，胆囊炎3.盆腔积液4.左肾小结石可能

腹部MRI(.02.21)：1、Reye综合征?肝脏重度脂肪浸润2、肝动脉期灌注不均3、胆囊炎

肝穿刺病理

肝小叶结构存在，小叶内肝细胞弥漫性肿胀并有大泡性脂肪变性（＞50%）

描述

肝小叶结构存在，小叶内肝细胞弥漫性肿胀并有大泡性脂肪变性（＞50%），散在较多小灶性中性粒细胞浸润和毛细胆管胆栓，汇管区疏松水肿，散在中性粒细胞为主的炎性细胞浸润，胆管变性和破坏，腔内可见微脓肿。

诊断

非酒精性脂肪性肝炎，NAS=7分，肝纤维化F2-3，伴中-重度肝内胆汁淤积，请结合临床除外药物/化学物性肝损伤

免疫组化：HBsAg（-）、HBcAg（-）、CMV早（-）、CMV晚（-）、EBV（-）

非霍奇金淋巴瘤

肝损害脂肪肝原因待查

药物性肝损伤？

淋巴瘤肝浸润？

Reye综合征？

EB病*性肝炎？

HBV再活动?

左下肺炎

（1）非何杰金氏淋巴瘤(NHL)相关肝损伤

淋巴瘤肝脏浸润：26-40%

NHL导致的继发性、无临床症状性肝浸润常见；

有症状的少见，常见于淋巴瘤晚期

原发于肝脏的淋巴瘤：非常罕见，大约0.05%，截止于年，全世界报道的少于例

非何杰淋巴瘤可表现为急性肝衰竭

主要表现：肝大、乳酸血症、发病后短期内死亡

在排除其他病因后，肝穿病理是诊断的有力工具

支持点

淋巴瘤出现了急性肝衰竭

肝大

左下颌下等部位可扪及肿大淋巴结

不支持点

PET-CT：未见明确淋巴瘤肝脏侵润表现

化疗后出现的肝损害

入院后肝穿病理：未见淋巴瘤侵犯肝脏改变

本患者不支持淋巴瘤肝浸润

（2）瑞氏综合征(Reyesyndrome，RS)

又称脑病合并内脏脂肪变，一组不同原因包括感染、代谢改变、中*及药物诱导等引起的疾病

年澳大利亚病理学家Reye等首先报道

病理特点：急性非炎性脑水肿和肝、肾、胰、心肌等器官脂肪变性。主要超微结构改变为线粒体损伤。

典型临床特征

秋冬季发病，多见于4—12岁小儿，与流感及水痘等病*感染相关

表现为上呼吸道感染恢复后,突发剧烈呕吐、意识障碍、惊厥等脑病症状及肝功能异常和代谢紊乱。

临床特点

患儿多以呼吸深快、低血糖和肝酶升高收住院

脑病临床表现常为严重的喷射性呕吐和意识情况恶化，包括木僵和昏迷，有时伴惊厥

肝为轻到中度增大，质地韧或较硬

通常不伴*疸：病理改变主要在细胞内的线粒体，并不涉及胆红素的代谢。

肝脏病理：肝细胞内微滴性脂肪浸润

诊断标准

美国疾病控制中心诊断标准

急性非炎性脑病：

意识改变

脑脊液白细胞数≤8×/L

或：脑组织学样本显示脑水肿而无脑膜及脑血管周围炎表现;

急性肝病，临床包括

肝活检提示RS，或ALT、AST或血氨水平升高3倍以上;

无其他可解释脑及肝脏异常的原因

改良HallRS评分：14-17可确诊

支持点：

血氨高：.0μg/dL

肝功异常：ALT25.6U/L,AST85.0U/L

病理提示脂肪肝

不支持点：

无明显脑病

*疸明显：TBil.5μmol/L

大泡性脂变为主

不排除存在其他原因肝损伤

本例患者不考虑瑞氏综合症，评分7分，排除RS

（3）EB病*性肝炎

EB病*感染引起的肝脏炎症反应

多数自限性肝炎或轻中度肝损伤，预后良好

少数可慢性肝病、重型肝炎，甚至肝内胆管细胞癌

诊断以4个主要参数的组合为基础

AST和ALT升高

经血清学检验证实的EBV活动性

组织病理学变化的特征

或通过PCR、原位杂交技术证明肝组织中存在病*基因组

支持点

化疗前淋巴结病理：EBV阳性弥漫大B细胞淋巴瘤

入院前出现*疸后：EBV-DNA5.7×copies/ml

不支持点（入院后）

外周血EBV-IgM（-）

EBV-DNAcopies/ml

肝穿病理：

肝血窦未见异性淋巴细胞增多，形成“串珠样”改变；

免疫组化：HBsAg（-）、HBcAg（-）、CMV早（-）、CMV晚（-）、EBV（-）

患者不考虑EB病*性肝炎

（4）乙型肝炎再活动(reactivationofhepatitisB)

常发生非活动性HBsAg携带者或乙型肝炎康复者，特别接受免疫抑制治疗或化疗时，表现为

HBVDNA持续稳定者：HBVDNA升高≥2log10IU/mL

基线HBVDNA阴性者：转为阳性且≥IU/mL

缺乏基线HBVDNA者：HBVDNA≥IU/mL

往往再次出现肝脏炎症坏死，ALT升高

该患者外周血HBV标志物

HBsAb.6阳性(+),

HBcAb0.阳性(+)

HBV-DNA未检测到

肝穿病理

免疫组化：HBsAg（-）、HBcAg（-）

该患者不支持乙型肝炎再活动

（5）左旋门冬酰胺酶不良反应

患者曾使用了VDLP方案化疗

VDLP方案为：长春新碱、柔红霉素、左旋门冬酰胺酶、强的松

门冬酰胺是合成蛋白质所必须的氨基酸，肿瘤细胞依赖外源性门冬酰胺才能增殖与生长

L-ASP使门冬酰胺分解为门冬氨酸和氨，肿瘤细胞缺乏门冬酰胺而死亡

治疗急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤必需药物

L-ASP多种不良反应：如致死性的急性出血性胰腺炎、糖尿病酮症酸中*、过敏性休克、凝血功能异常、严重低蛋白血症等严重不良反应

左旋门冬酰胺酶的肝*性

甘戈等回顾性分析了江苏省药品不良反应监测中心收集的59例L-ASP所致ADR/ADE

9例/59例（15.25%）出现肝损害，位居第2

77.78%发生在用药后的2周内，

ALT：48.5～U·L-1；

TBil：13.2～.2μmo·lL-1；

波兰儿童白血病/淋巴瘤研究小组，应用左旋门冬酰胺酶治疗NHL

3到8年，9个中心：20/66(30,3%)出现副反应

最常见副反应为凝血障碍：12/66(18,2%)

肝损害：6/66(9,1%)

左旋门冬酰胺酶肝损伤特点

机制未完全明了：线粒体损伤和VLDL脂质代谢紊乱相关？

用药到肝损伤长短不一：短则用药2天即可出现肝大、肝功异常

L-asparaginase肝损伤程度难以预测，可出现严重肝损伤，甚至肝衰竭

曾有文献报道，1例急淋患者用L-asparaginase后肝衰、死亡

左旋门冬酰胺酶肝损伤病理特征

50%到90%可出现脂肪变性，治疗时间延长程度加重

主要是大泡性脂肪变性（也可有小泡性脂肪变），弥漫性脂肪变

其他改变：

片状肝细胞坏死（patchyhepatocytenecrosis）

汇管区混合性炎性细胞浸润

不同程度的肝细胞性或胆小管型胆汁淤积

以上病变的同时出现。

化疗前肝功正常：ALT59U/；PTA73%

化疗方案VDLP

L（左旋门冬酰胺酶）：文献报道肝*性

化疗后肝功异常：TBil.7umol/L

PTA35%

病理提示：药物性肝炎表现

最后判断

8:非常可能；6~8：很可能；

3~5：可能；1~2：不像；

≤0：可排除

该例患者

1.从用药至发病的时间+2

2.停药后ALT或ALP动态变化+2

3.危险因素+0

4.同时应用的药物+0

5.其他病因的排查+2

6.既往肝*性史+2

7.非故意再暴露反应+0

RUCAM评分：8分(非常可能）

该患者为药物性肝损伤

不明原因肝脾大：淋巴瘤

淋巴瘤出现肝损伤：

浸润：重度*疸的少，多晚期，可PET-CT

药物:要注意一些药物的*性

病*：注意乙肝再激活

EBV、CMV等非嗜肝病*感染

鉴别：肝穿刺病理非常重要

需要多学科协作：肝病内科、介入、血液

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