EmilyWhitehead，全球第一位接受试验性CAR-T细胞疗法治疗的儿童患者，在年接受一次CAR-T治疗后已保持无癌生存8年多的她已成为CAR-T细胞疗法在人类抗癌历史上书写华章最鲜明的例子。
世界上第一个接受CAR-T细胞治疗的儿童（资料来源：易贸生物产业大会）
3月13日，在第六届易贸生物产业大会上，医院周剑峰教授分享了采访Emily和她父亲的视频。Emily现在身高5英尺10英寸，每天都锻炼身体；成绩非常好，已经在读高中了。视频发言中，她的开朗、活泼、自信，感染并感动了很多人。
在Emily回到正常人生活的这近9年间，多款CAR-T细胞疗法已经真正走进了临床，革新了急性淋巴细胞白血病等恶性血液学肿瘤的治疗。自年美国FDA批准全球首款CAR-T疗法上市以来，已有4款CD19CAR-T疗法和1款BCMACAR-T疗法获批，分别为Kymriah（）、Yescarta（）、Tecartus（）、Breyanzi（）以及Abecma（），累计适应证包括急性淋巴细胞白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、原发纵隔B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
来源：NextPharma数据库
除了获批上市的5款产品，据NextPharma数据库显示，目前全球在研的CAR-T项目超过个，其中有3款产品已申请上市，有超过个项目处于临床开发阶段。
在CAR-T疗法开发方面，国内也涌现了一大批领先企业，除了多个CD19CAR-T疗法候选产品申报上市或进入临床开发阶段，以传奇生物、驯鹿医疗为代表的一些公司BCMACAR-T疗法的开发也取得了显著进展。其中，驯鹿医疗于近日宣布，其与信达生物合作开发的BCMACAR-T细胞疗法CTA获国家药监局突破性治疗药物认定，拟定适应症为复发/难治性多发性骨髓瘤（R/RMM）。
驯鹿医疗首席医学官（CMO）汪文博士
CTA靠什么拿下了“突破性治疗药物认定”？作为较晚加入CAR-T疗法研发竞争热潮的公司，驯鹿医疗的管线布局有怎样特别的考虑？CAR-T疗法走到今天已经历了几次迭代，下一代进化方向会是什么？CAR-T疗法的临床开发仍面临着哪些挑战？近日，在第六届易贸生物产业大会暨易贸生物产业展览（EBC）上，驯鹿医疗首席医学官（CMO）汪文博士向医药魔方Pro详细解答了这些问题。
01
驯鹿/信达全人源BCMACAR-T：
ORR达%
驯鹿医疗/信达生物的CTA是一款全人源BCMACAR-T细胞疗法，以慢病*为基因载体转染自体T细胞。
今年1月，CTA的I期临床试验（ChiCTR）数据正式在血液学著名学术期刊Blood上发表。18例复发/难治性多发性骨髓瘤（R/RMM）受试者中有4例受试者先前接受过鼠源BCMACAR-T治疗后复发。疗效方面，ORR达%，其中72.2%的患者达到完全缓解（CR）或严格完全缓解(sCR)。4例接受过鼠源BCMACAR-T治疗的患者中，有3人达到严格完全缓解(sCR)、1人达到部分缓解。
安全性方面，18例入组受试者均未观察到神经*性；17例出现细胞因子释放综合征(CRS)，多为1级或2级（n=13）。在PK方面，CAR转基因的中位持续时间为.5天。在免疫原性方面，只有1例受试者的抗药物抗体（ADA）呈阳性。
“在同类产品的竞争中，突破性疗法认定（BTD）越晚拿，难度越大，因为要在已经获得BTD认定的竞争产品的基础上表现出自己的产品特点。CTA之所以能够拿到这一认定是基于在正在中国进行的治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/RMM）的I/II期试验中观察到的结果。第一，CTA的安全性非常好，前期的IIT数据中，没有受试者出现神经*性，爬坡试验中3级以上CRS也仅5例，已经完成的全国7个中心的多中心注册Ib期临床中，没有观察到3级以上CRS，只有1例一过性ICANS，多中心的注册临床数据与单中心的IIT数据完全吻合。第二，有效性数据优异，RP2D剂量组已经followup了18个月，mPFS还未达到；第三，起效非常快，基本都是在回输后Day14观察到疗效，医院的1例受试者，回输后Day12天就做了骨穿，肿瘤细胞基本被清除干净；第四，因为是全人源序列，其免疫原性非常低，在前期试验中，仅1例（4.9%）患者检测出ADA，而年在《TheOncologist》杂志发表的Review中公布出来诺华Kymriah的I期临床试验中鼠源CAR-T的ADA检出率达到34.6%；第五，PK数据显示，回输后CTA在体内的持续有一个平台期，我们的第1例受试者维持sCR状态已经两年多了（多天），体内的CAR-T依然保持相当的浓度；第六，CTA在既往CAR-T治疗后复发的病人中依然有效，前期的临床试验中一共入组了十几例既往CAR-T治疗后复发的受试者，这些受试者在使用我们全人源产品后全部都有获益，疾病得到控制。”汪文博士说道。
02
弯道超车的武器：产品布局稍超前
汪文博士是细胞治疗行业的“老兵”，自年起已经在这一领域扎根了10多年，曾在西比曼、药明巨诺等CAR-T领域明星企业任职，作为项目主要成员之一成功申报了中国第一个CD19CAR-T细胞疗法的注册临床试验。年3月，他正式加入驯鹿医疗，担任首席医学官(CMO)，全面负责驯鹿医疗临床研究工作。
为什么会选择驯鹿医疗？汪文博士给出了两点理由。
“驯鹿医疗吸引我的有两点：一是产品，二是团队。先前我做过JWCAR的临床开发，这是一款非常好的CD19CAR-T产品，现在已经申报了BLA。BCMACAR-T是我没有做过的，因此，想尝试一些新的挑战。而驯鹿医疗的全人源BCMACAR-T非常有自己的特点和优势，这是促使我决定加入驯鹿医疗非常重要的原因之一。除了产品的吸引力，’驯鹿人’努力拼搏的精神也很感染我，在细胞治疗行业如此激烈的竞争环境下，肯拼是打胜仗的关键。”他说。
确实，成立于年3月的驯鹿医疗在国内布局CAR-T的企业中，并不算早。然而，经过短短4年的发展，不仅公司规模已经快速扩张到超过人，公司的产品也在“驯鹿人”的共同努力下在同行中显露明显的优势。
“BCMACAR-T我们是国内第4个拿到临床批件的，但是目前在同类产品的临床试验中我们正在努力向同行学习，往前赶。”汪文博士说道。
起步晚，驯鹿医疗是如何做到弯道超车的？
“除了‘驯鹿人’超强的执行力，产品布局稍超前是另一关键。”汪文博士如是说道。
他进一步解释：“做CAR-T，CD19和BCMA这两个靶点很难绕过去。起步晚，如何才能形成后发优势，现在回过头看当时做全人源产品形成差异化开发是一条路。驯鹿医疗的产品布局比较务实，充分考虑产品的成药性，当时没有只攻异体CAR-T和实体瘤，而是第一个产品布局在血液瘤，同时兼顾异体CAR-T和实体瘤。而且在产品特点上布局稍超前，我们建立了全人源抗体研发平台，目前，我们几乎针对所有靶点的候选产品都是全人源的，包括双靶点CAR-T、异体CAR-T。这些产品涉及的适应证很广，包括多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、白血病等，同时也有针对实体瘤的产品。”
03
下一代CAR-T重要进化方向：
双靶点CAR-T
除了进展最快的CTA，驯鹿医疗的全人源CD19XCD22双靶点CAR-T产品CT在近期也取得了积极的研究进展。在由医院周剑峰教授领导的一项研究者发起的临床试验（IIT）中，CT显示了积极的临床疗效。
“在我们的研究中，有1例B淋巴母细胞淋巴瘤受试者，在年1月接受鼠源CD19CAR-T治疗联合CD22CAR-T治疗15个月后复发（复发前还有1次CAR-T回输巩固治疗），之后又接受了人源CD22CAR-T治疗，达到CR后再次复发。最后，受试者接受了全人源CD19XCD22双靶点CAR-T细胞治疗，治疗14天，疗效评估为CR，两个月后仍然维持在CR。这表明，双靶点CAR-T治疗单靶CAR-T治疗后复发的受试者，依然能够使受试者获益。”汪文博士分享了令他印象深刻的这一病例。
他还强调，CAR-T疗法走到今天，在技术层面已经经历了几次迭代，包括加入共刺激结构域（二代和三代）、使T细胞表达额外的细胞因子等。而展望未来几年，双靶点CAR-T会是CAR-T往下一代进化的一个重要方向。
目前国际上几种热门的双靶点CAR-T包括CD19xCD20CAR-T、CD19xCD22CAR-T、CD19xBCMACAR-T、CD38xBCMACAR-T、BCMAxTACICAR-T。前两种主要是针对B细胞恶性肿瘤，后3种主要是针对多发性骨髓瘤。
从包括CT在内的多款CD19xCD22双靶点CAR-T已经公布的临床数据看，总体来说安全性比单靶点要好，有效性（ORR）在70%-%之间，显示了这类CAR-T疗法积极的临床应用前景。
“参考单抗到双抗的发展，我认为，相比其它形式的CAR-T创新，双靶点CAR-T是最接近成药和商业化推广的产品。年发表在《Cancers》上的一篇Review系统总结了双靶点CAR-T的结构、安全性和疗效，从meta-analysis角度得出结论，双靶点的安全性比单靶点要好。而双靶点CAR-T的成药，除了已经证实的安全性比单靶点要好之外，在疗效方面，年10月美国Lentigen公司的CD19xCD20双靶点CAR-T的I期临床试验结果在《NatureMedicine》杂志发表，RP2D剂量新鲜输注组的ORR为%、CR率为92%，结果相当惊艳，而且复发的受试者未出现CD19“逃逸”现象，当然疗效的持续性（Durability）还需要更多的长期随访数据来证实。至于细胞治疗其他的研发热点，目前国际上主要有三种趋势：第一，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）在实体瘤中表现出不错的前景；第二，CAR-T疗法的效应细胞不仅仅局限于T细胞，有向NK细胞、巨噬细胞（Macrophage）、iPSC来源的细胞等扩展的趋势；第三，异基因CAR-T和Invivogenedelivery等技术是未来的发展方向之一。在这些发展方向中，国际国内都有一批明星公司，但在逻辑上能否成药还需要进一步考量。”汪文博士说道。
04
临床开发挑战：末线治疗只是“第一步”
以CAR-T为代表的细胞治疗和以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂是癌症免疫治疗的两大支柱。国内企业在CAR-T疗法开发和PD-1抗体开发方面，起步时间相近，但目前已有多款国产PD-1抗体获批上市，而在国内上市的CAR-T产品还是“零”。导致这种“差异”的原因是什么？汪文博士表示：“PD-1抗体与CAR-T是完全不同的两种治疗模式，一种属于单抗，一种属于细胞治疗。从年首个单抗药物OKT3获FDA批准上市至今已经有30多年的时间。在这期间，不管是监管还是产业化，抗体行业都已经发展地非常成熟。而对CAR-T行业来说，现在距离FDA批准首个产品上市才不到4年的时间，这还是一个非常新的领域，如果今年复星凯特、药明巨诺的产品获批，才有可能是中国的‘CAR-T元年’。CAR-T现在面临的一些问题，同样也是抗体药物发展初期遇到的难题。随着科学的发展和技术的进步，未来CAR-T行业也有希望找到突破这些问题的方法。所以，总的来说，这还是一个非常新兴的产业，看待这一产业还需要包容和耐心，毕竟它代表着一种全新的赛道和方向。”
被问及CAR-T的临床开发仍有哪些挑战？汪文博士指出了三点：1）安全性把控，CAR-T细胞治疗过程中不良事件的监控和处理一直是这类治疗临床开发过程中的巨大挑战，驯鹿医疗很幸运遇到了非常具有科学思维的临床医生（ScientificPhysician），这对于公司的产品开发起到了极大的帮助作用；2)治疗线数前移，目前获批上市的CAR-T产品均是作为末线治疗手段，而作为末线治疗获批上市仅仅是万里长征的第一步，如何将CAR-T治疗往三线、二线、一线推进是目前临床开发最大的挑战之一，驯鹿医疗与信达生物未来在这方面也会继续共同探索；3）适应症拓展，比如向自身免疫性疾病和病*性疾病拓展也是一个方向，最近AtaraBio公布针对EBV+血液瘤的异基因T细胞疗法取得不错的临床结果，CAR-T在治疗包括艾滋病病*、EBV病*感染方面仍然有探索空间。
采访的最后，对于国内CAR-T细胞产品定价可能在万元左右这一现实，汪文博士发表了他不同的见解。他说：“我一直认为，大家对CAR-T的价格有一种误解。尽管从绝对值来看，CAR-T是昂贵的，但是从性价比和病患长期获益的角度看，这一价格与单抗、ADC类药物相比仍然有优势。以多发性骨髓瘤为例，现在国际上获批的CD38单抗，在美国一年的治疗费用是13万美元左右，在中国是38万人民币左右，但CD38单抗更多的是联合化疗，所以治疗总费用也达19万美元和45万人民币/年左右，关键是这么昂贵的药物mPFS只有3.7个月，此外单抗还需要每周住院注射，病患的生活质量大受影响。再以获批的靶向BCMA的ADC药物Blenrep为例，目前美国的售价是23,美元/月，一年需要28.6万美元，但有效率（ORR）只有31%，与CAR-T疗法普遍的80%-90%的有效率不可同日而语。此外，CAR-T只要注射一次病患就可能获得长期缓解，以获批产品Yescarta为例，根据年发表在《LancetOncol》上的随访数据，CAR-T治疗后随访27.1个月，83%的患者仍然处于肿瘤客观缓解状态。因此，从这个角度来看，我并不觉得CAR-T价格贵得离谱，反而体现了CAR-T是一个创新性的突破疗法。”
小结
向前看，过去4年，驯鹿医疗已经做出了骄人的成绩；向后看，驯鹿医疗给自己定了怎样的发展目标呢？
3-5年内，有产品上市，服务中国的肿瘤患者。这是汪文博士给出的答案。
他说：“驯鹿，作为圣诞老人的坐骑，代表着吉祥、幸福和进取，也是追求美好的象征。驯鹿医疗希望通过全体‘驯鹿人’的努力，像驯鹿一样给癌症患者带来生命的奇迹和希望。”
参考资料：1#WillbloodcancermedicaladvancesbeginwithBCMA?（来源：Nature）2#FDAapprovesfirstBCMA-targetedtherapeutic（来源：Nature）3#DiWangetal.APhaseIStudyofaNovelFullyHumanBCMA-TargetingCAR(CTA)inPatientswithRelapsed/RefractoryMultipleMyeloma.Blood().4#SahraAlietal.TheEuropeanMedicinesAgencyReviewofKymriah(Tisagenlecleucel)fortheTreatmentofAcuteLymphoblasticLeukemiaandDiffuseLargeB-CellLymphoma.TheOncologist().5#FrederickLLockeetal.Long-termsafetyandactivityofaxicabtageneciloleucelinrefractorylargeB-celllymphoma(ZUMA-1):asingle-arm,multicentre,phase1–2trial.TheLancetOncology（）.6#RobertJ.Cronketal.BispecificChimericAntigenReceptorTCellTherapyforBCellMalignanciesandMultipleMyeloma.Cancers（）.7#NiravN.Shahetal.Bispecificanti-CD20,anti-CD19CARTcellsforrelapsedBcellmalignancies:aphase1doseescalationandexpansiontrial.NatureMedicine().
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