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一例伴FLT3和NPM1基因突变急性髓细胞白血病中的杯状核原始细胞
案例部分
00年5月14日上午，小编做血常规时遇到这样的一个结果：
患者为门诊就诊者，女，76岁，无临床资料。
迈瑞BC-Plus的检测结果如下：
WBC6.97×10e9/L↑，Lym6.45×10e/L（98.1%）↑，Neu0.40×10e9/L（1.5%）↓；
RBC.03×10e/L↓，Hb6g/L↓，HCT19.9%↓，MCV97.9fl，MCH30.7pg，MCHCg/L↓；
PLT93×10e9/L↓。
报警信息：白细胞散点图异常，异常淋巴细胞/原始细胞，淋巴细胞增多，嗜中性粒细胞减少，白细胞增多，贫血。
散点图：DIFF通道显示淋巴细胞区密集、扩大；WNB通道出现有核红细胞的散点，余无明显异常。
因触发复检规则，小编使用SC-10推片机制片准备镜检。
希森美康XN-的检测结果如下：
遗憾的是本院的XN仪器只有B3和B4模块，没有WPC通道。
小编自工作以来，在本院遇到的最多的血液病是淋巴增殖性疾病（LPD），本例的白细胞散点图与先前遇到的LPD病例（尤其是CLL病例）多有相似，因此小编先入为主认为本例应该也是LPD，但镜检的结果让小编大吃一惊：
上图中有两个有核红细胞。
上图中有一淋巴细胞。
其他的几乎全是异常细胞：
这种异常细胞，胞体中等大小，圆形；胞质少，呈浅蓝色；胞核不规则，有凹陷、分叶，核内有凹陷的“杯口状核”细胞多见，染色质细致。可以肯定不是成熟的淋巴细胞。
小编和网络平台上老师们的讨论：
小编：我认为是杯口细胞。
姚强-医院：杯口细胞明显，考虑AML吧。
温凌玉-医院：AML非（APL）？贫血是否特别严重？查NPM1/FLT3-ITD基因。
王海荣-吉林省医院直属分院：M1？漂亮的弹坑
梁华-四川省妇幼保健院：这例杯口很漂亮。
夏万宝-医院：AML-M1。
刘杨-医院：好明显的杯口，考虑AML。
许峰-医院：嗯，漂亮的弹坑。
赵云阳-医院血液科：嗯，杯口细胞明显，考虑AML伴NPM1/FLT3-ITD。
刘佳星-医院：也可能WT1+。
沈利民-江苏医院：漂亮的杯口细胞！
王海洋-江苏省医院：毫无疑问，白血病，急性的。
朱秋红-河南省郑大二附院：血常规散点图坑死人，清一色的淋巴。
姚强-医院：散点图只能提示作用，最终还是要靠镜检。
小编：是的！我们单位LPD很多！一开始我以为又是LPD了...
蒋茜-医院：这种散点图可见于急性白血病，也可见于慢性白血病，总结过很多病例，只有细微差别。
小编认为这种细胞符合原始粒细胞的特性，且其比例已经超过90%，满足急性髓系白血病未成熟型（相当于FAB的M1型）的标准。
小编回想起来，自己以前在本院碰到的LPD，轻度贫血或不贫血，血小板基本都正常，和这例有较大不同。先入为主是不可取的！
因小医院，没有血液科，故紧急与申请医生取得联系，让医院的血液科就诊。
小编事后（5-15和5-18）医院检验科/血液科认识的人，看看该患者是否前去就诊，但没有任何发现。因此当时不知该患者的后续情况如何，本例的最终诊断也成了未知数。
直到最近，小编才偶然查医院做的MICM检查报告：
一、骨髓细胞形态学
AML未分化型（AML-M1）
小编看了下送检日期，是00-05-19这就解释了为什么先前两次去查的时候都没查到（即使是05-18，也还是早了一天）
二、免疫分型
P3门原始细胞占85.4%（红色细胞群），
表达CD11c、CD13、CD33、CD38、CD71、CD81、CD、CD13，不表达CD34、HLA-DR。
三、染色体核型
无异常
四、56种白血病相关基因筛查
只有WT1为阳性
五、髓系肿瘤4种NGS检测
NPM1突变为阳性，其余还有IDH、DNMT3A和FLT3突变；但本例的FLT3突变是个不知名的类型，不是我们所熟知的ITD/TKD。
六、结论
因此，本例的MICM综合诊断为：AML伴NPM1基因突变。
小结部分
1、血常规的散点图只能起到提示作用，最终还是要靠镜检。先入为主的思维是不可取的。
、杯口状核细胞(cup-likenucleicell)，又称为鱼嘴样细胞(fishmouth)；多出现于急性白血病。当核畸形伴凹陷状并大于细胞核直径的5%，且该类核畸形细胞比例占原始细胞的百分比≥10%（也有文献提出杯口状核细胞＞5%定为阳性临界值）时，即称为原始细胞杯口状核细胞阳性。
一般认为，杯口样核原始细胞的出现对急性髓系白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）的鉴别有帮助，对于区分急性粒细胞白血病和急性单核细胞白血病则不可靠。杯口样核的原始细胞最多见于急性髓系白血病，据国内报道，在FAB分型中以M1、M型常见，且以M1型居多；而国外则报道是以M4和M5型常见。
另外，杯口样核原始细胞与NPM1基因突变、FLT3-ITD基因突变的AML有一定相关性，不过据国外的研究，敏感性和特异性并不算很高。AML伴NPM1突变被WHO认定为独立病种，单纯的NPM1突变提示预后良好（AML伴NPM1突变的详细资料，可参考本文开头处的“相关阅读”）；AML伴FLT3-ITD突变尚未被WHO认定为独立病种，两种突变对疾病预后的提示意义：
①有NPM1突变，没有或低水平FLT3-ITD突变：预后良好
②有NPM1突变，也有高水平FLT3-ITD突变：预后中等
③没有NPM1突变，有低水平FLT3-ITD突变：也是预后中等
④没有NPM1突变，有高水平FLT3-ITD突变：预后不良
3、NPM1(Nucleophosmin，又称B3，Numatrin或N)是一种主要定位于核仁，可在核仁与胞浆之间穿梭的核磷蛋白，广泛表达于各种类型的细胞内，基因位于染色体5q35，共有1个外显子，其中第1外显子较长(bp)，其编码的核质穿梭蛋白（核磷蛋白）具有多种重要的功能，如阻碍核仁蛋白的聚集，调节核糖体蛋白的装配及这些蛋白在核与质之间的转运，启动中心体的折叠，此外还对ARF、P53等抑癌基因通路有影响。NPM1在肿瘤发生过程的确切作用机制尚无定论，目前认为它同时具有致癌抑癌双向作用。正常情况下，核磷蛋白主要位于细胞核内，并可在细胞核与细胞质之间穿梭，而在NPM1基因突变的患者中表现为细胞质内定位，这种异常的细胞内分布情况可影响蛋白的正常功能，也有可能会改变细胞核的形态（形成杯口细胞）。另外，与一般的AML-M1不同，有NPM1突变的AML-M1往往不表达干细胞标志，如CD34和HLA-DR。
4、小编还注意到，国外有报道，急性髓系白血病伴t(9;)(q34;q11)和t(6;9)(p3;q34)也可见杯口样核原始细胞。
急性髓系白血病伴t(9;)(q34;q11.)出现杯口状核原始细胞
急性髓系白血病伴t(6;9)(p3;q34.1)出现杯口状核原始细胞
5、更值得一提的是，据国外报道，急性B细胞淋巴细胞白血病（B-ALL）的病例中也可出现杯口样核原始细胞。因此，我们要谨慎看待杯口状核原始细胞在区分AML和ALL中的价值。
原始B淋巴细胞白血病出现杯口状原始细胞
一例儿童B细胞急性淋巴细胞白血病中的杯状核形态
以后，在
