01
克拉屈滨的研发历史
克拉屈滨（Cladribine，2-氯脱氧腺苷，2-CdA），脱氧腺苷的2-氯替代物，可以拮抗腺苷脱氨酶（ADA）的脱氨作用,使核苷结构得以稳定,从而保证了该药在体内的抗肿瘤活性。属于周期特异性、抗代谢的抗肿瘤药物。
年，加州大学的Cohen等研究发现腺苷脱氨酶（ADA）生成缺陷可以导致三磷酸脱氧腺苷（dATP）在细胞内有*蓄积并进而引起特异性的淋巴细胞死亡。
年，加州大学的Carson等在动物体内筛选出最具发展前景的抗ADA的核苷类似物---克拉屈滨。
年，初步显示出克拉屈滨对淋巴瘤良好的疗效。
年，先后在美国、加拿大和瑞典上市，作为毛细胞白血病（HCL）患者的标准一线治疗方案。
年，波兰的一项CLAG方案作为复发/难治AML诱导治疗的临床研究取得较好的临床效果。
年，美国国家综合癌症网络指南（NCCN指南），推荐克拉屈滨也可作为某些慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）患者的一线推荐用药。
年，NCCN指南推荐CLAG±米托蒽醌/去甲氧柔红霉素，作为难治/复发AML的挽救化疗方案。
年，美国FDA批准克拉屈滨片（商品名：Mavenclad）用于治疗成人复发性多发性硬化（MS）。
02
克拉屈滨的作用机制
与氟达拉滨的作用机制相似，可抵抗腺苷脱氨酶（ADA）的脱氨基灭活。克拉屈滨主要以被动转运进入细胞内，被脱氧胞苷激酶（DCK）磷酸化，转化为2-CDA三磷酸（2-CDA-ATP），还可以干扰DNA的复制，阻止RNA转录，通过干扰DNA聚合酶和核糖核苷酸还原酶，抑制DNA的合成。阻碍DNA断裂后的修复作用，造成NAD和ATP的耗竭，破坏细胞代谢，促进细胞凋亡。对分化或静止期的淋巴细胞和单核细胞均有抑制DNA合成和修复的作用。
克拉屈滨与阿糖胞苷联合使用，有自我增强的协同作用机制。
03
克拉屈滨的药代动力学
1.分子量：.69
2.辅料：氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸
3.药代动力学参数：
(1)尚缺乏克拉屈滨按目前临床推荐剂量用药时的中国人药代动力学资料。
(2)血浆蛋白结合率约为20%。
(3)大部分经肾脏排出。
(4)清除动力学符合2室模型（α、β半衰期分别为35m和6.5h)。
(5)可以透过血脑屏障，脑脊液中的浓度约为血浆浓度的25%。
04
克拉屈滨的适应症和用法
1.适应症：
(1)主要使用范围：淋巴增殖性疾病
①毛细胞白血病（一线标准治疗）
②套细胞淋巴瘤（一线和二线治疗）
③CLL
(2)其它适用范围：
①难治/复发AML的挽救化疗方案（尤其是M5）。
②难治/复发朗格汉细胞组织细胞增生症的挽救治疗方案。
③自身免疫病：成人多发性硬化症、自身免疫性溶血性贫血、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病、难治性凝血因子Ⅷ抑制物。
2.配置：
(1)从克拉屈滨注射液（10ml/瓶）中抽取需要的药量，溶于生理盐水中（6.5mg/mlNS），缓慢静脉滴注。
(2)全部程序须严格按无菌操作常规进行，随用随配，仅供当天静脉滴注之用。
(3)葡萄糖可促进克拉屈滨分解，故不能用葡萄糖注射液作为稀释剂。
3.联合应用方案：仅供参考。
(1)CLAG方案：用于复发难治AML
①克拉屈滨（CL）：
5mg/(m^2.d)，静脉输注2h，连用5天。
②阿糖胞苷（A）：
1-2g/(m2.d)，静脉输注4h，要在克拉屈滨后2h使用，连用5天。
③粒细胞集落刺激因子（G）：
5μg/(Kg.d)，皮下注射（s.c.）或静脉滴注，qd，克拉屈滨输注前24h，WBC20x10^9/L时,G-CSF与克拉屈滨同时，连用6天。
(2)RC方案：用于复发难治B细胞淋巴瘤
①克拉屈滨（CL）：
5mg/(m^2.d)，静脉输注2h，连用5天。
②美罗华：
mg/(m^2.d)，静脉输注，第1天。
(3)CLA方案：用于难治朗格汉斯细胞组织细胞增生症
①克拉屈滨（CL）：
9mg/(m^2.d)，d2-d6。
②阿糖胞苷（AraC）：
mg/(m^2)，q12hd1-d5。
(4)HSCT的预处理方案：
①白消安：
总量8mg/kg（口服）或者6.4mg/kg（静脉注射）。
②克拉屈滨：
6-8mg/(m^2.d)，静脉输注2h，连用5天。
③阿糖胞苷：
1-2g(m^2.d)，静脉输注，连用5天。
④联合或者不联合ATG5-10mg/kg。
05
克拉屈滨的不良反应及防治
1.骨髓抑制及感染：中性粒细胞减少、血小板减少及贫血，容易合并感染。用药前后需监测血常规，若出现骨髓抑制，必要时予粒细胞刺激因子、成分输血，积极预防和治疗感染。
2.全身可逆性的不良反应：发热、疲劳、寒战、虚弱、发汗、躯干痛等。
3.神经系统：头痛、头昏、失眠等。
4.心血管系统：水肿、心动过速等。
5.呼吸系统：肺间质浸润，为大多数病人感染的病因。
6.胃肠道反应：食欲减退、恶心、呕吐及腹泻等，可预防性应用止吐药如托烷司琼、昂丹司琼等。
7.机会感染：克拉屈滨注射液可传递免疫抑制作用。
06
注意事项
1.禁用：对本品或其所含成分过敏的患者。
2.慎用：慎用于骨髓、免疫及肝、肾功能不良的患者。怀疑有肾或肝功能不全的患者也应慎用本品。
3.本品不得以葡萄糖注射液作为稀释剂。本品的输液中不得随意加入其他药物。
4.由于本品为潜在的细胞*药物，处理、配置和使用本品时都应加以注意。
5.药物过量：
(1)给药过量可引起不可逆性神经损害、急性肾损害及严重骨髓抑制等*性反应。
(2)发生本品中*时应立即停药，采取适当的支持治疗措施。
(3)尚不明确是否可用血液透析法以除去体内药物。
(4)无特异性解*药。
6.贮存：密闭、阴凉(不超过20℃)处保存。
杨丽华，医院，儿科中心副主任，小儿血液科和儿童造血造血干细胞移植亚专科主任，医学博士，硕士研究生导师。首都医科大学儿科系本科毕业，北京大学医学部博士研究生毕业，年曾在意大医院做访问学者，年被评为广东省女医师协会、南粤巾帼好医师，年被评为岭南名医（儿童血液科）医院最强科室之实力中青年医生。年羊城好医生。兼任中国医药教育协会儿童用药评价分会常委、中华医学会儿科分会肿瘤组委员、中国女医师协会儿科专委会委员、中国妇幼保健协会地贫专委会常委、中国抗癌协会小儿肿瘤专委会委员、广东省临床医学学会小儿血液肿瘤专委会首届主任委员等。专业特长：小儿白血病和实体肿瘤的化疗、细胞治疗以及异基因造血干细胞移植。对于婴幼儿巨大血管瘤、卡梅综合征等有丰富的诊治经验。
小儿血液科简介
医院小儿血液科，隶属于儿科中心，编制床位67张，主要从事儿童血液病和实体肿瘤的诊治。有独立的PICC和输液港静疗团队。小儿普通外科(杨六成主任团队)、神经外科(张旺明主任团队)、PICU(陶少华主任团队)以及放疗科是我们强有力的合作科室和保障力量。儿童造血干细胞移植亚专科，可进行白血病、再生障碍性贫血和地中海贫血、实体瘤等疾病的异基因造血干细胞移植。儿童白医院，噬血细胞综合征（HLH）中国专家联盟华南儿童分中心的理事单位，儿童骨髓衰竭性疾病协作组的成员单位。华南地区儿童肿瘤协作组（SCCCG）的成员之一。华南地区最早开展CAR-T细胞治疗的单位之一，还开展急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、急性早幼粒细胞白血病、髓母细胞瘤、淋巴瘤、中枢神经生殖细胞瘤等疾病的多中心临床研究。儿童血管瘤专病门诊，对于复杂难治的儿童血管瘤的诊治有丰富的经验。小儿脑瘤和其他实体瘤的化疗专业团队，小儿神经外科牵头成立的脑瘤院内MDT和小儿外科牵头成立的实体肿瘤MDT成员之一，负责脑瘤和颅外实体肿瘤患儿综合治疗方案的制定和化疗。
