白癜风禁忌的饮食 https://m-mip.39.net/woman/mipso_4632334.html期刊：Blood
影响因子：17.
发表时间：.4
摘要
基因组分类改善了儿童B-ALL风险分层，但未改善成人B-ALL的风险分层。国际UKALLXII/ECOG-ACRINE（NCT）试验招募了名BCR-ABL1阴性青少年/成人B-ALL患者（年龄14-65岁）。虽然93％的患者获得了缓解，但41％的患者在中位13个月（28天至12年）内复发。五年总生存率（5yr-OS）为42％（95％CI，39，44）。通过转录组测序（n=），基因表达谱分析（n=），细胞遗传学（n=）和融合PCR（n=）对个患者样品进行基因组亚型分析，其中名符合临床试验条件，占E患者的64.5％。结果分析显示，29.5％的患者的5yr-OS良好，结果为65-80％，并被划入标准风险组（DUX4重排[9.2％]，ETV6-RUNX1/-like[2.3％]，TCF3-PBX1[6.9％]，PAX5P80R[4.1％]，高超二倍体[6.9％]）；50.2％患者存在高风险基因型，5yr-OS为0-27％（Ph样[21.2％]，KMT2A-AFF1[12％]，低亚二倍体/近单倍体[14.3％]，BCL2/MYC重排[2.8％]）；20.3％的患者存在中等风险基因型，5yr-OS为33-45％（PAX5alt[12.4％]，ZNF/-like[5.1％]，MEF2D重排[2.8％]）。
IKZF1改变发生在86％的Ph样突变中，TP53突变发生在54％的低亚二倍体和33％的BCL2/MYC重排患者中，但与预后无关。根据初诊的年龄和WBC计数，被认为具有高复发风险的患者中，有40％的患者具有与标准或中度风险结果相关的定义亚型的基因改变。我们为DUX4重排，PAX5P80R，ZNF-R/-like和Ph-like基因型鉴定了独特的免疫表型特征。在一项采用非风险适应性方法治疗的大型成人B-ALL队列中的数据表明，基因组分析对预后的重要性未来可能对治疗有益。
关键点
1、基因组检测促进大部分成人BCR-ABL1阴性B-ALL患者的预后评估；
2、当与基因组亚型一起考虑时，抗原谱会影响B-ALL的预后。
研究结果
1、名B-ALL患者生物学特征
该队列的中位年龄为30岁（范围为14至65岁）。就诊时WBC计数中位数为9.2x/L（范围0.1-），73%的患者30x/L。免疫表型分析结果显示，18.5%患者为CD10-pro-BALL，63%为CD10+早期pre-BALL，15.7%为存在细胞质IgM的pre-BALL，2.8%为成熟B-ALL。标准G显带技术显示，例无法分析（32.6%）、例（24%）正常（≥20个正常骨髓中期）、例（76%）异常。
2、E患者的分子表征，人群发病率和抗原表达
除了通过核型分析或PCR识别的融合亚型外，例如ETV6-RUNX1，TCF3-PBX1，TCF3-HLF，KMT2A重排（KMT2A-R）和非整倍体ALL（高二倍体，HH；低二倍体，LH；近单倍体，NH；染色体21的染色体内扩增，iAMP21），最近新描述的基因型包括DUX4重排（DUX4-R）、ETV6-RUNX1样、PAX5alt、PAX5P80R、Ph样重排和/或过表达CRLF2(Ph-likeCRLF2-R)、Ph-like基因改变激活其他激酶或细胞因子受体信号通路(Ph-likenonCRLF2-R),ZNF-rearranged(ZNF-R)andZNF-R-like,MEF2D重排(MEF2D-R)、BCL2/MYC以及伴随ZEB2和CEBPE改变的基因型。对于结果分析，尽管LH和NH患者具有不同的生物学特性，但由于其预后相对较差，因此将其合并。没有亚型定义驱动基因改变的病例（“B-其他”）被排除在进一步分析之外（11%）。（表1）
表1：名具有分子特征的E患者（不包括31名B-other患者）的基线特征，包括不符合试验条件的患者
*表示ETV6-RUNX1和ETV6-RUNX1样以及ZNF和ZNF样患者的组合
51%病例细胞遗传学分析失败或结果正常。对于重现性基因融合，虽然经常检测到相应的细胞遗传学异常，但大多数遗传改变本质未被发现。在Ph样队列中，62.5%患者有Ph样CRLF2-R，37.5%有Ph样非CRLF2-R，与其他成人ALL报道类似。在Ph样CRLF2-R病例中，IGH-CRLF2与P2RY8-CRLF2的比例为3:1，支持IGH-CRLF2在成人中发生率较高。Ph样非CRLF2-R类别的遗传学改变包括驱动JAK-STAT信号传导的重排和突变（JAK2[n=4],EPOR[n=2],IL7R[n=1],TYK2[n=1]),涉及ABL类基因的融合(ABL1[n=1],ABL2[n=1],PDGFRA[n=1])，以及一个ETV6-NTRK3融合案例。与儿童ALL中观察到的相同，在本研究中一名ETV6-RUNX1样ALL患者中发现了涉及IKZF1的融合。在DUX4-R、IGH-DUX4和MEF2D-R患者中，MEF2D-BCL9融合最为常见。ZNF经常与转录调节子EP发生重排，而其他伴侣（TAF15，TCF3）则较不常见。所有BCL2/MYC病例都含有BCL2、BCL6和/或MYC的重排。（表2）我们观察到与非Ph样病例相比，Ph样中IKZF1改变（缺失或突变）的发生频率更高（27of31,87%vs.14of,14%），这证实了早期的数据。
表2：名具有分子特征的的E患者（不包括31名B-other患者）基因重排和基因突变
nofusion：无法使用所使用的方法检测融合；NA：未进行RNA-seq
不同分子亚型抗原表达聚类如图1所示。DUX4-R过度表达CD13，CD34和CD38（p0.）。50％的PAX5P80R患者、68％的DUX4-R患者中存在T细胞抗原CD2。PAX5P80R原始细胞在pro-B阶段被发现。PAX5P80R原始细胞表达CD33，而缺少CD65S和CD15S，这两种髓样抗原通常在KMT2A-R中共同表达。与BCR-ABL1相比，Ph样原始细胞显示相对较弱的CD38，但双CD13-CD33（p=0.）和CD25表达（p=0.）较少，这都是BCR-ABL1ALL存在的特征.ZNF-R/-like患者中，73％原始细胞CD10-，但与KMT2A-R相比，CD24+（p=0.）和CD20+（p0.）原始细胞更多。
图1主要分子亚型的抗原表达
3、整体UKALLXII/EB-ALL队列的结果
在名BCR-ABL1阴性B-ALL患者中，93%达到了CR。年轻患者的CR率较高（p0.），但在性别、白细胞计数或中枢神经系统受累状态方面无差异。在多变量Cox分析中，LH或复杂核型或t(8;14)患者的生存期较差。名患者(41%)出现复发。复发的中位时间为13个月（范围为28天至12年）。在复发患者中，/在第一次CR中未进行移植的患者在复发后进行了移植（12例自体移植、30例同胞ASCT、66例匹配的无关供体和8例替代供体移植）。在复发后进行ASCT的名患者中，42名从复发时起平均存活了4.5年（10天至14.9年）。
5年OS为42%(95%CI,39,44)。在随机分配化疗和自体移植的名患者中，5年OS分别为47%(95%CI39,54)和35%(95%CI28,43)(p=0.03)。在供体-无供体分析中，有供体患者的5年OS为52%（95%CI47,58），无供体患者为45%（95%CI41,50）（图2）。
图2UKALLXII/E中有兄弟姐妹供体可用的BCR/ABL1阴性B-ALL患者的10年总生存率
4、不同分子亚组的预后
幸存者的中位随访时间为8年9个月，RFS和OS在各组之间存在显着差异（图3）。在Cox比例风险模型中，将所有组的结果与DUX4-R作为参考组的结果进行比较。表3显示，DUX4-R、HH、ETV6-RUNX1/-like、PAX5P80R和TCF3-PBX1患者具有相当的RFS，并被指定为分子标准风险组(mSR)。BCL2/MYC-R、KMT2A-AFF1、LN/NH和Ph样患者的表现明显低于DUX4-R（p0.），被认为是分子高危风险组（mHR）。PAX5alt、ZNF-R/-like和MEF2D-R患者具有中等风险(mIR)，RFS低于DUX4-R患者，但显著性较低。mSR组之间的OS没有显著差异。mHR组的OS低于DUX4-R(p0.)，而在mIR中，只有PAX5alt患者显著低于DUX4-R(p=0.01)。
在整个队列中比较IKZF1改变（n=41）与IKZF1野生型（n=90）的结果时，OS或RFS均无差异。在Ph样患者中，OS没有因IKZF1状态而异，部分原因是该组中IKZF1改变的预期频率很高（29例中的25例接受试验治疗，86%）。
图3E分子亚型结局
表3：与作为参考组的DUX4-R患者相比，分子亚组的无复发(RFS)和总生存期(OS)的单变量Cox模型
图4显示了方案定义的低风险(pLR)和高风险(pHR)对分子风险组中RFS和OS的影响。在每个分子风险组中，方案定义的风险组之间的RFS并无差异，当mSR和mHR患者符合pLR标准时，OS均受到积极影响。pLR/mSR队列患者5年以上的RFS和OS分别为73.3％[95％CI59.8，89.9]和87.9％[95％CI77.5，99.8]，而在pHR/mHR队列最差，分别为11.9%[95%CI6.23,22.9]和12.9%[95%CI7.19,23.1]）（表4）。
图4根据方案定义和分子风险分层的E患者结局
表4：按方案定义和分子定义相结合的风险分层，E患者5年无复发(RFS)和总生存(OS)
pLR：方案定义的低风险；pHR：方案定义的高风险；mSR：分子标危；mIR；分子中危；mHR；分子高危；
讨论
本研究独特之处在于将基因组检测和免疫表型分析的数据与未经选择的成年BCR-ABL1阴性B-ALL成人的单项试验的结果进行整合。只有11％的患者没有被归类为明确描述的基因型，这一比例与儿童所达到的比例一样低。
1、染色体核型分析检测遗传学异常存在漏检问题。
2、在鉴定出的基因型中，Ph-likeALL占比最大（17％）。尽管Ph样和BCR-ABL1ALL的遗传谱相似，但Ph样ALL的免疫表型仍不确定。本研究首次描述了CD25+CD10-/dimpro-BZNF-R/-样原始细胞。尽管CD25是BCR-ABL1ALL和BCR-ABL1阴性ALL的预后差的因素，但CD25不会影响ZNF-R/样患者的预后。发现T细胞抗原CD2的表达不仅出现在DUX4-R中，也出现在PAX5P80R病例中。
3、与之前成人ALL中报道一致，Ph样成人ALL患者预后较差。Ph样患者中IKZF1的状态无显著差异。具有PAX5改变基因型的患者中，PAX5P80R预后良好，显著优于PAX5alt的患者。ZNF-R/-样患者预后中等，与其他研究报道一致；而MEF2D-R在本研究中预后中等，比其他研究报道的预后要好。本研究大量成人DUX4-R病例证实了在儿童和青少年中观察到的极好的结果。
4、基因组分析显示，尽管中位年龄为35岁，但仍有三分之一的患者具有良好的分子风险。重要的是，在方案定义的高风险队列中，根据年龄和分子水平为中度或中等风险的、而根据年龄和WBC计数被认为是高风险的E患者的表现明显好于分子高风险患者。然而，无论是标准人群还是高风险分子亚组，年龄较小且白细胞计数较低仍对OS产生重要影响（图4），突出显示了将基因组分析与传统预后因素相结合以进行风险分层的重要性。
编撰
吴春雪
审核
罗玉洁排版
汪洁
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