北京白癜风治疗最好的医院是哪个 http://pf.39.net/bdfyy/bjzkbdfyy/肿瘤微环境内代谢变化与肿瘤免疫治疗研究
来源
中国肿瘤
作者
梁巧妍，于敏复旦大学基础医学院
摘要
肿瘤免疫疗法在肿瘤治疗领域取得重大进展。许多临床试验已经揭示了基于激活肿瘤特异性T细胞的免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗方面的显著疗效。然而，只有部分癌症患者可以从免疫疗法中受益，越来越多的证据表明，可能是由于免疫抑制性肿瘤微环境（tumormicroenvironment，TME）的代谢重编程不足，使得抗肿瘤免疫力的恢复受到限制，从而导致肿瘤恶性进展。因此，为了更好地发挥免疫疗法的作用，克服TME的代谢限制，深入了解免疫抑制性TME代谢的关键机制具有积极意义。全文综述TME中各类型细胞代谢调节在肿瘤发生发展中的作用及靶向代谢途径的免疫疗法。
关键词
肿瘤微环境；代谢重编程；免疫疗法；代谢竞争；免疫逃逸_正文_癌症是一种复杂的疾病，源于多种遗传和表观遗传学变化，是对人类生命的重大威胁［1］。而近年来，癌症治疗的重大转折和突破点就在于肿瘤免疫治疗的出现和成功应用。目前利用针对细胞*性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxict-lymphocyte-associatedprotein4，CTLA-4）和程序性细胞死亡蛋白1途径（programmeddeath1，PD-1/programmedcelldeathligand1，PD-L1）抗体的“检查点封锁”成为了最有前途的免疫疗法之一［2］。但是一些实体瘤对免疫治疗的反应较差（例如胰腺癌）。研究表明，肿瘤免疫治疗的疗效仍受到高度免疫抑制的肿瘤微环境（tumormicroenvironment，TME）和癌细胞的低免疫原性限制，严重影响着治疗的疗效［3］。代谢改变是肿瘤的重要特征之一，为了维持持续的增殖，肿瘤细胞必须调整其代谢和营养获得方式。越来越多的证据表明，人体内能量代谢的失调会产生抑制性肿瘤微环境，从而抑制抗肿瘤免疫反应，进而在肿瘤的进展和转移中起着关键作用［4］。在抑制性微环境下，肿瘤细胞阻碍T细胞获得其活化所必需的营养物并产生高水平的乳酸，导致的营养缺乏和代谢废物积聚在微环境中会产生肿瘤浸润淋巴细胞的代谢转换，从而损害其适当的增殖功能。本文论述TME中各类型细胞代谢调节在免疫逃逸中的作用，以及目前靶向代谢途径免疫疗法的研究进展。
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TME中各类型细胞的代谢调节
1.1肿瘤细胞在TME中的代谢重编程越来越多的研究证明，在有氧的环境中，增殖的肿瘤细胞也将大部分葡萄糖代谢为乳酸，从而保持癌细胞的迅速分裂，并确保肿瘤的恶性转变和进展，糖酵解的这种有氧形式被描述为“Warburg效应”［5］。“Warburg效应”是所有低氧细胞以及高度增殖的细胞的关键特征，并且这样的代谢重编程现象已被认为是癌症的十大标志之一［6］。在TME中，肿瘤细胞的糖酵解比氧化磷酸化（oxidativephosphorylation，OXPHOS）更具有代谢优势，因为在缺氧和营养缺乏的TME中肿瘤细胞可以更多更快地消耗环境中的葡萄糖，比周围缓慢分裂的细胞更具有资源竞争优势。同时强烈的糖酵解还会导致大量的乳酸积累，而乳酸盐在TME中的积累会导致酸性pH值升高，从而促进肿瘤的进展和转移，并促进对癌症治疗的抵抗［7］。糖酵解不仅被认为是肿瘤代谢的关键特征，脂质代谢变化也对于肿瘤细胞以及TME的代谢调节具有重要作用。在微环境中的肿瘤细胞会上调单酰基甘油脂肪酶、乙酰辅酶A羧化酶和脂肪酸合酶表达，而以上这些关键酶都参与脂质代谢［8］。与此同时，肿瘤细胞还可以从附近的脂肪细胞中获取额外的能量来源，例如内脏脂肪细胞通过提供用于肿瘤生长的脂肪酸来促进卵巢癌在腹膜腔内广泛而快速的转移［9-10］。在某些肿瘤细胞中发现的由胆固醇和其他脂质组成的脂质滴现在被认为是表明癌症侵袭程度的标志［11］。最近的研究发现，脂肪酸在多形核髓样抑制细胞(polymorphonuclearmyeloid-derivedsuppressorcells，PMN-MDSCs)的免疫抑制程序中发挥关键作用，可以通过靶向脂肪酸的运输来消除对PMN-MDSCs免疫抑制能力的诱导，从而为在TME中重新编程这些免疫抑制性细胞开辟了有潜力的治疗途径［12-13］。因此，TME中肿瘤细胞的有氧糖酵解和脂质代谢重编程是免疫治疗的研究重点。1.2肿瘤浸润T细胞在TME中的活化与转换功能肿瘤细胞与T细胞之间的代谢竞争是导致肿瘤逃逸的主要因素之一。与体内其他正常细胞一样，T细胞根据其功能和激活状态也具有特定的能量需求。T细胞从幼稚细胞到效应细胞，再到记忆性细胞的转变需要特定的代谢程序和重新程序来匹配其增殖状态和功能。幼稚T细胞和记忆性T细胞主要依赖于利用OXPHOS来获得满足其需求的三磷酸腺苷（ATP）。然而，增生的淋巴细胞需要重新编程其代谢程序，并转换为糖酵解反应，以满足细胞分裂和效应功能的能量需求［14］。所以TME内葡萄糖和氨基酸，如谷氨酰胺的存在是必要的，以支持增殖和生物合成过程中利用不同的代谢途径适应不断变化的能量需求［15］。此外，不同的T细胞亚型需要不同的代谢途径来满足其能量需求，因此新陈代谢在确定T细胞的分化亚型和功能中起着关键作用。处于静止状态的CD4+T和CD8+T细胞均通过三羧酸循环（tricarboxylicacidcycle，TCAcycle）产生大部分能量，因此它们对于新陈代谢的需求较低［16］。然而，当T细胞被激活时，它们转变为糖酵解和其他合成代谢途径，并使用TCA循环的代谢中间体来合成蛋白质、脂质和核酸［17］。这种转换具有多种优势，它可使ATP快速生成，并且产生生长和增殖所需的代谢中间体［18］。CD4+T细胞表现出增强的糖酵解和活化后的OXPHOS，而CD8+T细胞可通过仅增加糖酵解使它们对葡萄糖的可用性更敏感［18］。1.3调节性T细胞在TME中的积累和免疫抑制功能调节性T细胞（regulatoryTcell，Treg）是CD4+T细胞的一种亚型，对自身免疫很重要，并且目前研究发现其自身免疫抑制活性也可以促进肿瘤进展。研究表明，Treg细胞可以适应TME内独特的代谢特性，包括低氧、营养缺乏和乳酸丰富，通过协调信号传导支持组织特定功能［19］。与主要利用有氧糖酵解和合成代谢来支持生物能需求的辅助性T细胞和细胞*性T细胞相反，Treg细胞被认为主要依赖于脂肪酸氧化（fattyacidoxidation，FAO）和OXPHOS来支持其分化和功能［20］。因此，在微环境中对效应T细胞有害的葡萄糖剥夺反而可能对肿瘤内Treg细胞影响较小。此外，由于乳酸脱氢酶（lactatedehydrogenase，LDH）催化乳酸的可逆转化产生丙酮酸和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH），因此在微环境中发现的乳酸水平升高可能会为肿瘤内Treg提供潜在的营养。研究已证明Treg细胞通过单羧酸盐转运蛋白（monocarboxylatetransporters，MCT）4从细胞外空间吸收乳酸，以支持其分化和体外存活［13］。增加的乳酸摄取会损害有氧糖酵解并迫使Treg细胞的OXPHOS代谢增加。最近的一项研究已经表明，Treg细胞的特殊代谢偏好确实支持其在富含乳酸但缺乏葡萄糖条件下的生存［21］。综上所述，TME中的代谢物通过支持Treg细胞的代谢重编程，促进了肿瘤内Treg细胞的积累并支持肿瘤内Treg细胞的免疫抑制功能。此外，TME中的营养成分和环境提示，Treg细胞可能参与特定的代谢和信号传导途径，这些途径可调节其存活率以及可能的抑制功能。1.4间充质细胞在TME中的代谢调节与环境重塑功能癌症相关的成纤维细胞（cancerassociatedfibroblast，CAF）是具有异质性和可塑性的细胞群体，在肿瘤的生长、存活和转移中起着重要的作用，也被认为是微环境中主要的非癌细胞类型。在正常组织中，成纤维细胞在细胞外基质中保持处于相对休眠状态。在TME中，正常的成纤维细胞会被破坏，促使其转变为高度合成的、具有代谢活性的可收缩形式的“活化的成纤维细胞”［22］。由于实体瘤脉管系统内诸如葡萄糖和氧气的能量前体的供应受到限制，并且很快在实体瘤的核心内产生了营养耗尽和低氧的环境。因此，随着肿瘤细胞不断增殖，其会越来越多在代谢上依赖周围的成纤维细胞，促使其提供对肿瘤细胞的增殖起至关重要的高能代谢中间体，从而生成适合肿瘤增殖的微环境。这过程中CAF对葡萄糖的代谢进行巨大的代谢重塑，并且使其变成肿瘤细胞的代谢资源库，从而为后者提供大量的能量前体，甚至以自噬和线粒体自毁为代价［23］。多项研究已经表明，在常氧条件下糖酵解的CAF产生的乳酸可被肿瘤细胞通过呼吸代谢利用，这表明CAF中的高糖酵解率是促使肿瘤细胞增殖和肿瘤生长主要因素之一［24-25］。综上，CAF确实在微环境中进行代谢转换，从而通过旁分泌信号传导促进肿瘤细胞增殖，表明CAF对整体肿瘤生物学具有深远影响。内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷
