治疗白癜风的有效方法 https://m-mip.39.net/nk/mipso_7659723.htmlCAR-T(ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy)，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。该疗法是一种出现了很多年但近几年才被改良使用到临床中的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样，CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程，正是在这一系列的演化过程中，CAR-T技术逐渐走向成熟。
这种新的治疗策略的关键之处在于识别靶细胞的被称作嵌合抗原受体（chimericantigenreceptor,CAR）的人工受体，而且在经过基因修饰后，病人T细胞能够表达这种CAR。在人体临床试验中，科学家们通过一种类似透析的过程提取出病人体内的一些T细胞，然后在实验室对它们进行基因修饰，将编码这种CAR的基因导入，这样这些T细胞就能够表达这种新的受体。这些经过基因修饰的T细胞在实验室进行增殖，随后将它们灌注回病人体内。这些T细胞利用它们表达的CAR受体结合到靶细胞表面上的分子，而这种结合触发一种内部信号产生，接着这种内部信号强效地激活这些T细胞使它们快速地摧毁靶细胞。
近年来，CAR-T免疫疗法除了被用来治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，经改进后，也被用来治疗实体瘤、自身免疫疾病、HIV感染和心脏病等疾病，具有更广阔的应用空间。基于此，针对CAR-T细胞疗法取得的最新进展，小编进行一番盘点，以飨读者。
1.NatCommun：利用CRISPR/Cas9介导的A2AR基因缺失可显著增强CAR-T细胞抵抗一系列癌症的疗效doi:10./s---5在CAR-T细胞疗法中，先收集患者自身的免疫细胞，并对它们进行基因改造，然后将它们输注回患者体内以对抗他们体内的癌症。世界各地的科学家们正在开发一种潜在的新方法，使得CAR-T细胞疗法对乳腺癌和其他实体癌更加有效。腺苷（adenosine）是一种限制抗肿瘤免疫反应的免疫抑制因子，通过激活腺苷A2A受体（adenosineA2Areceptor,A2AR）来抑制包括T细胞在内的多种免疫细胞亚群。在一项新的研究中，澳大利亚研究人员通过使用小鼠和人类CAR-T细胞，发现利用临床相关的CRISPR/Cas9策略靶向A2AR，可显著提高这些细胞的体内疗效，从而改善小鼠的生存。相关研究结果于2年5月28日发表在NatureCommunications期刊上，论文标题为“CRISPR/Cas9mediateddeletionoftheadenosineA2AreceptorenhancesCARTcellefficacy”。
CRISPR/Cas9靶向A2AR可增强CD8+和CD4+CAR-T细胞的作用。图片来自NatureCommunications,2,doi:10./s---5。
这些作者发现，在CAR刺激后，通过shRNA敲降A2AR可以促进小鼠CAR-T细胞的效应功能，并增强CAR-T细胞在体内的效应功能，但这也与持久性降低有关。相反，在小鼠和人类衍生的CAR-T细胞中，CRISPR/Cas9介导的A2AR缺失可以破坏腺苷的免疫抑制作用并增强效应功能，同时对CAR-T细胞的记忆表型或持久性没有有害影响。此外，由经过基因编辑的人类CAR-T细胞诱发的体内抗肿瘤功效的增强与肝脏*性的酶学读数和组织切片分析所定义的*性无关。这些结果表明，与shRNA介导的A2AR敲降或与A2AR药物拮抗剂相结合相比，使用CRISPR/Cas9诱导A2AR的完全敲除是一种增强CAR-T细胞功能的卓越治疗方法。鉴于经过CRISPR/Cas9基因编辑的CAR-T细胞正在用于临床试验，这种方法很容易转化为临床应用。此外，通过CRISPR/Cas9介导的基因编辑靶向A2AR适用于CAR-T细胞治疗包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、急性髓系白血病、多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤在内的多种肿瘤类型，在这些肿瘤类型中，人们已发现腺苷信号可抑制抗肿瘤免疫反应。
2.Nature子刊：对人iPS细胞进行基因编辑，开发出一种通用的癌症免疫疗法-——CARiPS-T细胞疗法doi:10./s---z癌症免疫疗法利用患者自身的免疫系统来抗击癌症。它们因对某些癌症的惊人效果而广为人所知。作为癌症免疫疗法中的一种类型，细胞疗法利用从患者肿瘤中获取的免疫细胞，对它们进行加工以增强它们的抗癌能力，然后将它们灌注回患者体内。然而，目前的临床疗法主要使用患者自身的细胞，从而限制了获得这类疗法的患者数量。科学家们正在开发诱导性多能干细胞（ips细胞）技术，使所有患者都能获得癌症免疫疗法。在一项新的研究中，来自日本京都大学的研究人员报告了对ips细胞进行基因编辑如何导致一种不依赖患者细胞的通用癌症免疫疗法。相关研究结果发表在2年5月的NatureBiomedicalEngineering期刊上，论文标题为“GenerationofhypoimmunogenicTcellsfromgeneticallyengineeredallogeneichumaninducedpluripotentstemcells”。因此，这些作者探索了哪些基因可以编辑，为CD8T细胞选择了B2M基因，为CD4T细胞选择了CITTA基因，为NK细胞选择了一种特定类型的HLA（HLA-E）。所有这些基因以前都被认为调节各自免疫细胞的激活。此外，他们敲除了PVR基因，这进一步降低了NK细胞的活性。他们随后将基因编辑过的iPS细胞分化为T细胞（iPS-T细胞），发现ips-T细胞具有良好的抗癌效果，而不刺激免疫细胞。嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法是最有效的癌症免疫疗法。CAR是一种合成受体，大大增强了T细胞寻找和杀死癌细胞的能力。目前临床上的CAR-T细胞疗法使用的是患者自己的T细胞，具有上述提及的缺点。这些作者在将CAR技术整合到他们的ips-T细胞中，并证实基因编辑并没有损害CAR的有效性。随后，他们将CAR添加到ips-T细胞中，并将这些细胞注射到患有白血病的小鼠体内。相比于没有经过基因编辑的CARiPS-T细胞，经过基因编辑后躲避免疫系统的CARips-T细胞显示出更强的抗癌效果。他们的实验显示人源化小鼠的CD4和CD8T细胞受到野生型CARiPS-T细胞的刺激，但是如果先给野生型CARips-T细胞进行基因编辑，它们就不会刺激人源化小鼠的CD4和CD8T细胞。
3.NatImmunol：白介素-10所介导的终末耗竭CD8+T细胞的代谢重编程或能增强机体的抗肿瘤免疫反应doi:10./s---2T细胞耗竭是癌症免疫疗法面临的主要障碍之一，在耗竭的CD8+肿瘤浸润淋巴细胞中，终末耗竭的细胞亚群会因自身的细胞*性效应功能而直接有助于肿瘤细胞的杀灭作用；然而，这类细胞亚群对免疫检查点阻滞并没有反应，因此很难通过恢复增殖能力来使其重获活力。近日，一篇发表在国际杂志NatureImmunology上题为“MetabolicreprogrammingofterminallyexhaustedCD8+TcellsbyIL-10enhancesanti-tumorimmunity”的研究报告中，来自瑞士洛桑联邦理工学院等机构的科学家们通过研究揭示了如何恢复一种强大但功能上具有惰性的抗癌免疫细胞亚群，这类细胞通常在肿瘤内被发现，且能用于癌症治疗。文章中，研究人员揭示了一种名为白介素-10的免疫因子是如何调节终末耗竭的肿瘤浸润T淋巴细胞（TILs）的功能恢复的，迄今为止这些T细胞已经被证明无法受到免疫疗法的刺激；研究结果表明，当该因子与细胞疗法相结合后就能清除黑色素瘤和结肠癌小鼠模型机体中的肿瘤。研究者Ho说道，本文中我们首次发现，终末耗竭的TILs能被直接恢复活力以便潜在的抗癌活性能被恢复；而且这种活力的恢复是通过白介素-10所诱导的细胞代谢重编程来实现的。
IL-10–Fc能促进肿瘤浸润对T细胞的浸润，但对其它免疫细胞的效应较为轻微。图片来源：Guo,Y.,etal.NatImmunol22,–(2).doi：10./s---2。
当从肿瘤内剥夺了氧气和重要的营养物质后，最后能力杀灭癌细胞的TILs通常就会被推向一种顽固的称之为耗竭的迟钝状态；而且最近有研究已经识别出了两种不同类型的耗竭TILs，其中一种称之为“祖辈耗竭”TILs（progenitorexhaustedTILs），其能以名义上的效率识别癌细胞，并增殖来对免疫疗法PD-1阻滞作用产生反应；但其后代“终末耗竭”TILs（"terminallyexhausted"TILs）则能检测并破坏癌细胞，然而，其在功能上或是最残缺的，容易发生自我毁灭且并没有完全增殖的能力。即使是PD-1阻滞也不能恢复这些终末耗竭TILs的功能。实际上，很多患者并不会对PD-1的阻滞产生反应，因为其肿瘤中缺少“祖辈耗竭”TILs而仅存在终末耗竭的TILs，这就是为何研究人员正在寻找新方法来恢复终末耗竭TILs的功能用作抗癌疗法的原因了。为了一探究竟，研究人员在过继细胞疗法（ACT）中加入了一种工程化、长效版本的白介素-10（IL-10/Fc），即通过输注肿瘤靶向作用T细胞来治疗癌症；同时还检测了这种组合在治疗黑色素瘤小鼠模型中的治疗效果；结果发现，这种新型疗法能提高终末耗竭TILs的数量和功能，并能让接受治疗的小鼠中90%的机体中的肿瘤消退且治愈（仅使用ACT没有效果，而且仅使用IL-10/Fc疗法会使得肿瘤消退程度有限）。值得注意的是，80%存活的小鼠会产生对癌症的免疫记忆，当治疗后两个月就能够自发排斥植入其机体中的相同肿瘤。这或许就表明，如果白介素-10被加入到了ACT中，其或许就能赋予机体抵御癌症生长的长期保护力。此外研究人员还检测了IL-10/Fc对CAR-T细胞的影响，CAR-T细胞能靶向作用携带特殊分子标志物的癌细胞，经过IL-10/Fc处理的CAR-T细胞能够诱导被植入了结肠癌肿瘤大约90%的小鼠实现癌症的完全治愈。研究者发现，IL-10/Fc能特异性地对终末耗竭TILs发挥作用，而并非是祖辈耗竭TILs；结果就表明，其能重编程终末耗竭TILs的代谢，即从其从营养物质中获取能量的过程开始。这反过来又会导致其基因表达程序发生全面改变，从而驱动其功能重新激活和增殖发生，IL-10/Fc对人类机体的TILs和CAR-T细胞有着相同的效应。
4.Science子刊：更高效的CAR-T细胞疗法有望治疗胰腺癌等实体瘤doi:10./scitranslmed.abc作为一种实体瘤，胰腺导管腺癌（PDAC）是一种高度侵袭性肿瘤，尽管进行了积极的外科手术、放疗和高剂量化疗，但是它的5年生存率小于9%。CAR-T细胞疗法已经成为CD19阳性B细胞恶性肿瘤的一种令人兴奋的有效治疗选择，但是它在实体瘤领域的表现尚未达到类似的疗效。嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）无法有效和持久地控制实体瘤的原因有很多，包括实体瘤特异性细胞表面靶标的缺乏和肿瘤抗原的异质性。实体瘤微环境对T细胞激活、衰竭和持久性的免疫抑制影响；以及体外扩增的CAR-T细胞自然转移到肿瘤部位的低效率。为了应对这些挑战，许多科学家们正在使用一些优雅的策略，试图通过CAR介导的外源分子表达或基因组编辑方法来改变T细胞生物学。在一项新的研究中，来自美国贝勒医学院的研究人员测试了一种假设，即作为一种在多种炎症背景下多次鉴定和表征的记忆T细胞亚群，TCRαβCD8+CD+T细胞可能作为CART细胞疗法的一种改进平台，这是因为科学家们认为在实体瘤环境中CAR成功的关键特征，如持久性、组织外渗和连续杀伤，似乎是这个T细胞亚群所固有的。相关研究结果发表在2年5月5日的ScienceTranslationalMedicine期刊上，论文标题为“AsubsetofcytotoxiceffectormemoryTcellsenhancesCARTcellefficacyinamodelofpancreaticductaladenocarcinoma”。在这项新的研究中，这些作者发现，在存在IL-7、IL-15和IL-21的混合物的情形下，大量外周血单核细胞（PBMC）衍生的CAR-T细胞、CD8+CD-CAR-T细胞和CD8+CD+CAR-T细胞的体外培养和扩增，只使CD8+CD+CAR-T细胞群体受益，而且大量PBMCT细胞或CD8+CD-T细胞的表型不会发生在不含IL-21或仅含IL-2的培养条件下发生的改变。在这些条件下，用CAR转导的CD8+CD+T细胞在裂解能力和持久性方面优于大量的PBMCT细胞和作为对照的CD8+CD-T细胞。此外，在PDAC疾病原位模型和播散模型中，与用CAR转导的大量PBMCT细胞相比，用CAR转导的CD8+CD+T细胞介导的的体内存活率显著提高。一些科学家们已报告说，最佳的CAR-T细胞活性是通过平衡的用CAR转导的CD4+和CD8+T细胞群体实现的。基于此，这些作者很想推测，通过同时使用CAR转导的CD4+CD+T细胞，可能会进一步改善CD8+CD+CAR-T细胞疗法。然而，目前还不清楚这样的策略是否有益。他们的结果一致表明，与由CD4+CAR-T细胞和CD8+CAR-T细胞组成的大量PBMC相比，CD8+CD+CAR-T细胞显示出更强的细胞*性和持久的抗肿瘤反应。此外，由于大多数表达CD的CD4+细胞是分泌IL-17的称为Th17细胞的调节性T细胞，具有较低的细胞*性分子的表达，目前还不清楚CD+CD8+CAR-T细胞和CD+CD4+CAR-T细胞的组合是否会表现出优于单独的CD8+CD+CAR-T细胞的功能活性。尽管如此，未来的实验将探索这种令人好奇的可能性。
5.两篇Science子刊：治疗实体瘤的智能细胞疗法出炉doi:10./scitranslmed.abe;doi:10./scitranslmed.abd抗击癌症的免疫疗法对许多患者来说是一种拯救生命的进步，但是这种方法只对少数类型的恶性肿瘤有效，对大多数患有实体瘤的癌症患者来说，几乎没有治疗选择。如今，在两项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校的研究人员展示了如何设计能够有效地对抗实体瘤的智能免疫细胞，从而为治疗长期以来无法用免疫疗法治疗的一系列癌症打开了大门。相关研究结果近期发表在ScienceTranslationalMedicine期刊上，论文标题分别为“SynNotch-CARTcellsover
