淋巴细胞疾病是目前国内外血液学界发展最蓬勃的领域之一，近年来从疾病的发病机制到靶向、免疫治疗等都取得了骄人的成绩。为了促进国内及国际间同行的交流，中华医学会第一次全国淋巴细胞疾病学术大会暨国际淋巴瘤最新进展研讨会于年4月16-18日在四川省成都市召开。本次会上，浙江大医院*河教授介绍了CAR-T细胞治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的新进展，医脉通将主要内容整理如下。
CAR-T细胞治疗复发/难治性淋巴瘤的现状
目前，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法主要用于B细胞血液系统而恶性肿瘤的治疗，各大研究中心数据统计，CAR-T细胞治疗淋巴瘤的完全缓解（CR）率约为50%。至今，CAR-T细胞治疗B-NHL最长的随访结果显示，在24例复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中，46%的患者获得了CR，31%的患者在5年后获得了无进展生存；在14例复发/难治性滤泡性淋巴瘤（FL）患者中，71%的患者实现了CR，43%的患者在5年内实现了无进展生存。*河教授表示，相比于急性淋巴细胞白血病（ALL），CAR-T细胞治疗复发/难治性淋巴瘤的缓解率相对较低，其主要原因和机制可能包括靶抗原缺失、肿瘤微环境免疫抑制和CAR-T细胞功能耗竭。
新型CAR-T细胞治疗的进展
1、新型共刺激分子CD19-CAR-T细胞
*河教授介绍道，医院*教授团队的研究显示，新型共刺激分子CD19-BBz(86)CAR-T细胞对难治性B细胞淋巴瘤具有良好的治疗效果，且不会引起严重的细胞因子释放综合征（CRS）和神经*性。低剂量组的6例患者中有3例有治疗反应；中剂量组8例患者中有4例获得部分缓解（PR）；高剂量组的11例患者中有6例获得CR。血清细胞因子水平均保持降低水平，25例患者均未出现明显的CRS及神经*性。证明了CD19-BBz(86)CAR-T细胞是一种较为安全有效的CAR-T细胞疗法。
2、CD19/CD22序贯CAR-T细胞治疗
此外，*河教授介绍道，在医院周剑峰教授团队采用CD19-CAR-T细胞序贯CD22-CAR-T细胞治疗复发/难治性B细胞肿瘤患者也取得了良好结果：CD19/CD22CAR-T细胞均扩增明显，总体缓解率（ORR）达72.2%，CR率为50%，安全性良好。
3、CD19/CD20双靶点CAR-T细胞治疗
来自医院韩为东教授团队的一项研究评估了CD19/CD20双靶点CAR-T细胞对28例患者的安全性和有效性，结果显示ORR为79%，CR率为71%，12个月无进展生存（PFS）率为64%。*河教授表示，与单靶点CAR-T细胞治疗相比，双靶点CAR-T细胞治疗的疗效显著提高。
4、CD19/CD22双靶点CAR-T细胞治疗
*河教授团队也进行了一项双靶点CAR-T细胞的研究，CD19/CD22双靶点CAR-T细胞体外和体内杀伤数据均显示，与CD19或CD22单靶点CAR-T细胞治疗相比，CD19/CD22双靶点CAR-T细胞的杀伤效率更高。既往研究显示，CD19/CD22CAR-T细胞治疗复发/难治性ALL的CR率为90%，重度CRS发生率相比降低30%。随后，*河教授团队评估了CD19/CD22双靶点CAR-T细胞治疗16例B-NHL患者的安全性和有效性，结果显示CD19/CD22CAR-T细胞在体内扩增明显，且杀伤活性高，其余细胞因子升高不明显。ORR和CR率分别为87.5%和62.5%，2年总生存（OS）率为77.3%，2年无病生存率为40.2%。
5、PD-1定点整合型CD19-CAR-T细胞治疗
*河教授团队通过CRISPR/Cas9技术实现定点整合CAR-T，将CAR基因通过基因编辑的方式直接插入到PD-1基因位点，实现敲除PD-1的同时引入CAR基因（且该过程不需要慢病*载体），即PD-1定点整合型CD19-CAR-T细胞治疗（PD-1-CD19-CAR-T）。PD-1-CD19-CAR-T具有对CD19-B细胞（PD-1高表达）肿瘤良好的杀伤效果。目前，*河教授团队的相关研究共入组8例患者，ORR为%，CR率为87.5%（7/8），无≥3级CRS发生。*河教授表示该技术是全球首次利用CRISPR/Cas9基因编辑技术对T细胞PD-1基因进行特异性切割并同时导入靶向CD19的CAR元件，制备PD-1定点整合的靶向CD-19-CAR-T细胞。目前，更大规模的临床研究正在进行中。
ASCT联合CAR-T细胞治疗的进展
自体造血干细胞移植（ASCT）是淋巴瘤治疗中非常重要的手段之一，*河教授表示，ASCT中的预处理化疗药物可诱导免疫原性细胞凋亡和肿瘤细胞凋亡、使CD4+/CD8+T细胞比例重建、改善抑制性的肿瘤微环境，有利于淋巴瘤患者体内微环境改善，提高CAR-T细胞治疗的疗效。*河教授随后介绍了几项ASCT联合CAR-T细胞治疗的研究。
基于对ASCT和CAR-T细胞两种治疗方式的协同探索，周剑峰教授团队开展了一项单中心、单臂研究，探索ASCT联合CAR-T细胞治疗复发/难治性B淋巴细胞肿瘤的协同疗效，结果显示，中位随访13.8个月，ORR为90.5%，CR率为81%。另一项来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）的研究显示，ASCT序贯CAR-T细胞治疗15例患者的2年PFS率为30%，但需要注意的是，重度神经*性的发生率为67%。医院杨建民教授团队研究的14例患者数据显示，ASCT后进行CAR-T细胞治疗，患者的6个月PFS率为64.29%，1年OS率为65.48%。*河教授表示，仍需要进行更多的临床研究对此方案进行探索。
总结
在报告的最后*河教授总结道，目前，CAR-T细胞治疗淋巴瘤的CR率还有待提高，明确相关机制有助于提高疗效和开发新型治疗策略。其中，新型CAR-T细胞治疗如双靶点、新型共刺激分子等对提高疗效具有潜在价值。最后*河教授表示期望更多基础和临床研究者共同努力，提高CAR-T细胞治疗淋巴瘤的疗效，减少*副反应。
*河教授
教授、主任医师、博士生导师
浙江大学求是特聘教授，浙江大医院院长，浙江大学医学院副院长
浙江大学血液病研究所所长
浙江大医院血液骨髓移植中心主任
中华医学会血液学分会造血干细胞移植学组副组长
中华骨髓库专家委员会副主任委员
浙江省医学会血液学专业委员会主任委员
浙江省抗癌协会血液学专业委员会主任委员
亚太血液造血干细胞移植学会常委
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