SeikoYoshino,TakashiYokoyama,YoshitakaSunami,TomokoTakahara,AyaNakamura,YukariYamazaki,ShuichiTsutsumi,HiroyukiAburatani,TakuroNakamura
执行主编：吴德沛医院
翻译：莫文斌中国医院
审校：颜晓菁中国医院
摘要
关键点：
在髓系白血病发生过程中，Trib1通过降解C/EBPα，调节Hoxa9相关的超级增强子,进而影响Hoxa9的功能。
Erg是Trib1和Hoxa9的关键靶基因，对BRD4抑制有反应，在白血病发生过程中发挥关键作用。
摘要
假激酶Trib1作为髓系致癌基因，招募E3泛素化连接酶COP1到C/EBPα，并与MEK1相互作用，以增强细胞外信号调节激酶（extracellularsignal-regulatedkinase,ERK）的磷酸化。在髓系白血病发生过程中，观察到Trib1对Hoxa9有密切的遗传学效应，即Tribi1的过表达能够显著加速Hoxa9诱导的白血病的发生。然而，Trib1调节Hoxa9转录活性的潜在机制仍不清楚。本研究中，我们提供了Trib1调节Hoxa9相关超级增强子的证据。经染色质免疫共沉淀测序分析后，发现在Erg、Spns2、Rgl1和Pik3cd基因座的超级增强子区域，组蛋白乙酰化H3K27Ac信号增强，同时这些基因的mRNA表达水平也相应增加。超级增强子活性的调节主要由Trib1降解C/EBPαp42来实现，MEK/ERK信号通路在其中只发挥很小的作用。沉默Erg基因可以消除过Trib1表达导致的生长优势，表明Erg是Trib1/Hoxa9轴下游关键的靶基因。此外，体内和体外实验结果均显示出BRD4抑制剂JQ1对急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia,AML）细胞有Trib1/Erg依赖性生长抑制作用。在人AML细胞系中也观察到TRIB1上调ERG，表明Trib1是Hoxa9相关AML的潜在治疗靶点。综上所述，我们的研究证实了Trib1在髓系白血病发生过程中调节染色质和Hoxa9驱动转录的新机制。（Blood.;(1):75-88）
