摘要
我们评估了例接受微小残留（MRD）指导治疗的儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）亚型最新临床意义。下一代测序鉴定的16种B-ALL和8种T-ALL亚型中，ETV6-RUNX1、高倍体和DUX4重排B-ALL五年无事件生存率（EFS）最高（95％至98.4％）；TCF3-PBX1、PAX5alt、T细胞、ETP、iAMP21和亚二倍体ALL五年无事件生存率EFS居中（80.0％至88.2％）;BCR-ABL1，BCR-ABL1样、ETV6-RUNX1样和KMT2A重排ALL五年无事件生存率EFS最低（64.1％至76.2％）。第8天MRD0.01％的名患者中除了3例，其他患者均缓解。在新的亚型中，基于第15天MRD≥1％的强化治疗改善了DUX4重排，BCR-ABL1样和ZNF重排ALL的预后，而第42天MRD0.01％不能排除PAX5alt、MEF2D重排和ETV6-RUNX1样ALL的复发。因此，包括DUX4重排、PAX5alt、BCR-ABL1样、ETV6-RUNX1样、MEF2D重排和ZNF重排ALL在内的新的亚型具有重要的预后和治疗意义。
结果
危险分层和基因组分类
根据诱导治疗第15天和第42天的临床、生物学特征及MRD水平，参加St.JudeTotalTherapyStudy16的名可评估患者中，名划入低风险，名划入标准风险和58名划入高风险ALL（表1）。基因组分析鉴定出16种B-ALL亚型，其中9种亚型（BCL2/MYC，BCR-ABL1样、DUX4重排，ETV6-RUNX1样，MEF2D重排，NUTM1重排，PAX5alt，PAX5P80R和ZNF重排）需要通过转录组测序分析来准确鉴定。
表1.不同白血病亚型的治疗组和临床结局
图1不同白血病亚型诱导缓解第8天（左），第15天（中）和第42天（右）MRD水平
白血病亚型的治疗结局
名患者的5年无事件生存率为88.8％（95％CI，85.9-91.7），总生存率为94.0％（91.8-96.2），任何复发的累积风险为7.4％（5.3-9.6）。根据它们的最高无事件生存率（表1和图2），ETV6-RUNX1、高二倍体和DUX4重排的B-ALL归类为预后良好组，这三种亚型具有高的总生存率和低复发率。BCR-ABL1、BCR-ABL1样、ETV6-RUNX1样、KMT2A重排和MEF2D重排ALL具有较高的MRD水平，无事件生存率最差，被归类为预后不良组。其他亚型包括TCF3-PBX1、PAX5alt、T细胞、ETP、21号染色体内部扩增（iAMP21）、亚二倍体、ZNF重排、NUTM1重排以及PAX5P80RB-ALL被认为预后中等。仅1名患者携带BCL2/MYC，因此不在分析中。
图2.常见白血病亚型的无事件生存
第8天外周血MRD水平的影响
在例有效数据中，例患者（24.8％）的第8天MRD水平0.01％。除3例患者（2例伴随KMT2A重排，1例伴随TCF3-PBX1）外，其余全部患者保持持续完全缓解。研究发现除了高二倍体ALL外，第8天MRD与单个白血病亚型的结局没有显着相关性。在复发风险最低的白血病亚型中，发现51.2％的ETV6-RUNX1患者和21.1％的高二倍体ALL患者第8天的MRD0.01％，而在DUX4重排的患者中没有发现。
第15天骨髓MRD水平的影响
在名接受检测的患者中，名患者（31.7％）第15天的MRD水平0.01％，名患者（38.3％）为0.01％至1％，名患者（30.0％）≥1％（图3A和表2）。总体而言，第15天MRD≥1％的患者比低MRD水平患者的5年无事件生存率低、累积复发风险高。
表2.基于白血病亚型和诱导第15天骨髓MRD水平的治疗结局
第42天骨髓MRD水平的影响
60例（10.2％）患者第42天的MRD水平为0.01％-1％，15例（2.6％）患者MRD水平≥1％（图3B和表3）。第42天MRD0.01％的患者结局显著好于0.01％-1％的患者，而后者又比MRD≥1％的患者好（P0.）。例具有良好基因型（ETV6-RUNX1，高倍体或DUX4重排）的患者第42天MRD≤0.01％，其中2例复发且5年累积复发风险为1.3％（0-2.8）（表3）。相比之下，例预后中等或预后不良亚型患者第42天MRD0.01％，其中20例复发，复发患者中包含4例PAX5altALL、1例BCL-ABL1样、1例ETV6-RUNX1样和1例MEF2D重排的ALL复发（9.5％[5.2-13.7]，P0.）（表3）。
表3.基于白血病亚型和第42天（诱导结束）骨髓MRD水平的治疗结局
图3.基于白血病亚型和第15天（A）及第42天（B）骨髓MRD水平的治疗结局
通过转录因子表达鉴定的T-ALL亚组的结局
本研究总结了不同T-ALL亚组的治疗风险组、连续的MRD水平和临床结局。大多数患者接受标准风险组治疗方案，但如果第42天MRD≥1％，大部分HOXA和LMO1/2亚组患者会按照高危组治疗方案进行。HOXA和LMO1/2组患者五年复发风险较高（分别为25.1％[5.2-45.1]和40％[0-89]），无事件生存期较差（分别为60.6％[37.1-84.1]和60.0％[7.5-]）。在HOXA组中，9例KMT2A重排患者和12例无KMT2A重排患者五年累积复发风险无显著差异（22.2％[0.0-51.2]与27.8％[0.0-57.0]，P=0.92）。值得注意的是，在ETPALL中未发现在典型的T-ALL病例中观察到的常见基因组改变。T-ALL和ETP患者五年无事件生存率（81.3％[72.5-90.1]vs.80.0％[53.5-]，P=0.86]）或五年累积复发率（12.0％[5.3-18.7]vs.20.0％[0.0-46.1]，P=0.49）无显著差异，表明在本研究中强化治疗对消除ETP以往不良的预后意义的影响。
讨论
1、本研究证明了基因组分析与缓解诱导期间的MRD检测相结合具有重要预后和治疗意义；
2、评估诱导第8天外周血MRD水平具有预后意义；
3、缓解诱导第15天骨髓MRD水平可识别早期反应较差的患者，这些患者可能初诊时被划入低危组，采用低危方案治疗；
4、研究表明，在现代风险导向治疗的背景下，几种新鉴定的基因型可能与预后相关；
5、首次报道的10例ETV6-RUNX1-likeALL患者，有2例复发；
6、本研究利用转录组测序技术鉴定了3种其他不常见亚型：ZNF重排、NUTM1重排和PAX5P80RALL；
7、几种新亚型具有不同的免疫表型特征，可提示诊断：DUX4重排的ALL患者CD2和CD阳性；MEF2D重排ALL患者CD10阴性和CD28阳性）；ZNF重排ALL患者有异常髓样抗原表达；
8、T-ALL可通过基因表达谱或突变的功能途径分为不同的亚型。某些病例伴随罕见的ABL类融合（如NUP-ABL1），可能会对酪氨酸激酶抑制剂有反应。
总之，研究结果表明，需要系统地进行基因组分析和MRD检测，才能将ALL患儿准确地危险分层，并相应地调整治疗方法。我们已在TotalTherapyStudy17中采用了这种方法。尽管治疗密集深入，但我们的数据显示了几种新鉴定的B-ALL亚型的预后较差，需要免疫疗法和靶向新突变，融合或途径的治疗方法，解决传统化疗效果差的问题。由于研究的患者人数很少，需要其他研究来评估ETV6-RUNX1样、ZNF重排、MEF2D重排B-ALL和表达HOXA的T-ALL的预后和治疗意义。
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