白癜风微信交流群 http://m.39.net/pf/a_4580350.html化疗依然是重要的抗癌手段之一，但传统小分子化学药具有特异性差的缺点。为了解决这一问题，人们将细胞*性药物与单克隆药物结合在一起研发了抗体偶联药物（AntibodyDrugConjugates,ADCs）。
图/抗体偶联药物示意图
ADC通过靶向特定抗原，有效地渗透到肿瘤组织，并被肿瘤细胞吞噬进入溶酶体，释放效应分子，杀伤肿瘤细胞。其综合了抗体药物选择性强以及化疗药物活性高的优点，同时改善了前者疗效偏低和后者副作用偏大等缺陷，随着抗体偶联的设计逐步完善，ADC药物已成为目前肿瘤研究的重点方向和研究热点之一。
大多数ADC包含一种细胞*性药物，它结合在一种针对特定肿瘤相关抗原的单克隆抗体（mAb）上。这种方法将单克隆抗体的靶向递送与有效载荷的肿瘤杀伤潜力结合起来，有效载荷通常*性太大而不能全身给药。
目前，全球共有11种ADC用于治疗恶性肿瘤（包括血液和实体瘤），其中6种是年后批准的。
01
11个已批准的ADC
①血液恶性肿瘤
Gemtuzumab-ozogamicin（Mylotarg，Pfizer）是一种抗CD33单抗-卡利霉素结合物，也是第一个用于肿瘤的ADC，年被加速批准用于治疗复发性CD33+急性髓系白血病（AML）。该药在年因*性和缺乏疗效而在三期试验中被撤回，但FDA在年批准了较低的分次剂量。在日本和欧洲也先后得到批准。
Brentuximab-vedotin（Adcetris，Seagen/Takeda）是第二个进入肿瘤市场的ADC，CD30特异性单抗与一甲基金盏花素E（MMAE）偶联。在美国、欧洲和日本被批准用于霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤。
两种靶向CD22的ADC被批准：伊诺图珠单抗-奥佐霉素（Besponsa，Pfizer）用于治疗复发/难治性（R/R）急性淋巴细胞白血病，莫昔单抗-帕苏多克（Lumoxiti，阿斯利康/天然药物）用于治疗R/R毛细胞白血病。
过去两年，两种具有新靶点的ADC已获得批准：Polatuzumabvedotin靶向表达CD79b的B细胞（传递MMAE），用于R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者。Belantamab-mafodotin靶向BCMA（也称为TNFRSF17），用于R/R多发性骨髓瘤患者。
②实体瘤
曲司都单抗（T-DM1；Kadcyla，Roche）是第一个批准用于任何实体肿瘤的ADC。该疗法被批准用于早期和转移性HER2+的乳腺癌。
第二个靶向HER2的ADC，trastuzumabderuxtecan（Enhertu，DaiichiSankyo/AstraZeneca），已批准用于先前治疗的转移性HER2+乳腺癌。曲妥珠单抗和曲斯图单抗的细胞*性活性不同（分别为微管蛋白抑制剂和拓扑异构酶I抑制剂）。曲妥珠单特康也被批准用于先前治疗的转移性HER2+胃癌。
Sacituzumabgovitecan（Trodelvy，GileadSciencess），一种与伊立替康活性代谢物SN-38结合的TROP2单抗，已被批准用于先前治疗后转移性三阴性乳腺癌。
Enfortumabvedotin（Padcev，Seagen/AstellasPharma）是MMAE结合的nectin-4定向单抗，是第一个进入泌尿外科癌市场的ADC。
cetuximabsarotalocan（Akalux，RakutenMedical），靶向的EGFR单抗与染料偶联，在光激活后诱导肿瘤细胞死亡；年9月，日本有条件批准用于头颈癌。
02
处于研发后期的ADC
表/处于研发后期的在研ADC药物
曲妥珠单抗-杜卡马嗪（Byondis）是一种靶向HER2的ADC在研药物，用于转移性HER2+乳腺癌，处于Ⅲ期临床阶段。年1月，该药物获得了FDA的快速通道认定。
双西塔单抗维多汀（RemeGen）是另一种靶向HER2的ADC在研药物，在中国正进行乳腺癌的III期临床研究；也正在进行HER2+胃癌和尿路上皮癌的II期试验。
patritumab-deruxtecan（Daiichi-Sankyo），靶向HER3的ADC，用于结直肠癌和非小细胞肺癌（NSCLC），II期临床阶段。
Mirvetuximab-soravtansine，靶向叶酸受体-α（FRα）的ADC，偶联高度细胞*性maytansinoid分子，用于高FRα的铂耐药卵巢癌患者，Ⅲ期临床试验。
Tisotumab-vedotin（Seagen/Genmab），是一种抗组织因子ADC，目前正处于复发或转移性宫颈癌的Ⅲ期临床研究阶段。
达托他单抗-德鲁替康，是一种靶向TROP2的ADC，用于先前治疗的转移性NSCLC，III期。
SAR是一种靶向CEACAM5的ADC，与maytansinoid试剂DM4偶联；用于过度表达CEACAM5（约占肺腺癌的20%）的肿瘤患者，III期临床研究阶段。
Loncastuximabtesirine，是一种与吡咯苯唑氮卓二聚体结合的抗CD19单克隆抗体，III期试验。
Camidanlumab-tesirine，是一种抗CD25-ADC的药物，用于R/R霍奇金淋巴瘤，关键II期。
CX-（CytomXTherapeutics/AbbVie）和CX-（CytomXTherapeutics）分别靶向CD71和CD，II期。
许多其他ADC处于II期开发阶段，新靶点包括LIV1（ladiratuzumabvedotin）、AXL（BA）和MT1-MMP等。
03
ADC药物的市场预测
预计年，目前已上市ADC的全球销售额将超过亿美元。其中，trastuzumabderuxtecan由于可用于多种乳腺癌亚群（HER2+、HR+/HER2-和三重阴性）且治疗时间长，将以62亿美元成为销量最高的ADC。而曲妥珠单抗emtansine由于仅限于HER2+乳腺癌和仿制药的竞争，销售额将为23亿美元。
Enfortumabvedotin被批准用于既往治疗过的的转移性尿路上皮癌，预计年全球销售额达到35亿美元。Sacituzumab-govitecan预计为11亿美元，用于乳腺癌和尿路上皮癌。
预计Brentuximabvedotin的全球销售额为18亿美元；Polatuzumabvedotin为8.5亿美元；，belantamab-mafodotin将接近4亿美元。由于先前治疗过的急性淋巴细胞白血病和毛细胞白血病市场规模较小，预计inotuzumabozogamicin和moxetumomabpasudotox的销量较低。
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