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年ASH会议内容丰富,进展很多,篇幅所限,本文仅就急性白血病诊治领域的进展进行概述。在中危AML和儿童青少年ALL诊断上,引入了更多分子学生物标记和表观遗传学指标进行预后再分层和危险度调整;治疗方面,发布了大型临床试验的结果、强调了应用靶向药物治疗、报告新药的开发和应用情况及免疫治疗的进展;阐述老年白血病的治疗选择要纳入老年医学评估的内容。
作者:医院血液病研究所许兰平
急性髓性白血病(AML)
1、探讨分子生物学和表观遗传学标记对诊断和预后的意义
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WHO分类中危组的AML是异质性极大的一类疾病,KonstanzeD?hner就中危AML的分子生物学异常进行再分类做了综述。在核型正常的AML患者中发现多种基因突变,只有少数基因标志用于临床,如:NPM1、CEBPA和FLT3,目前对于核型正常的患者建议诊断时进行NPM1、CEBPA和FLT3突变以指导治疗决策。
本次ASH会议还报告了关于其他基因的研究结果:HeatherSchuback报告[ABS#13],CBFA2T3-GLIS2在年轻AML患者中与复发高危和预后差有关;Sabrina报告了CBFB/MYH11重排的增变基因;Lynn报告CD34+AML中不同白血病干细胞群的功能和起源的异质性;Luisehartmann报告了核型正常的AML在治疗和复发期间基因的演变等等。
Dr.GailRoboz综述了AML的表观遗传学,讨论了针对表观遗传学靶向和个体化治疗的机理、现状和前景。Rosemary报告不同DNMT3A在年轻成年AML患者中对于预后的影响;AminetouMohaned报告TET外显子2遗漏使对Ara-C敏感,是采用化疗患者的好的独立预后因素;Ming-KaiserChuang在AML中建立了一个简单、有效和可以广泛应用的Micro-RNA预后评分系统;SusanneSchnitther报告DNMT3A是NPM1突变AML的一个很强的随访标志。
2、新药的开发研究:
很多针对上述靶点的药物已经得到开发和研究,本次报告的新药列举如下。
AG-是一种口服的IDH2突变的选择性代谢酶抑制剂,I期临床研究,用于IDH2突变的进展期恶性肿瘤;RG是MDM2的拮抗剂,开展了Ⅰ/Ⅰb期研究;BET-Bromodomian抑制剂OTXⅠ期研究应用在进展期白血病患者中;ABT-(GDC-0)Ⅱ期研究用于AML;激酶抑制剂AlisertibI期研究,与7+3方案诱导化疗联合应用;抗IL-3R/抗CD单克隆抗体CSLⅠ期临床研究,用于CD+AML-CR高危出现早期复发的患者;VosaroxinⅠ/Ⅱ期临床试验,和Decitabine用于老年新诊断AML和高危MDS;针对CXCR4通路的抗CXCR4(Ulocuplumab)对于难治复发AML进行安全性和有效性试验;DOT1L抑制剂EPZ-在难治复发的MLL重排白血病患者中的安全有效性研究;Quizzrtinib的I/Ⅱ期临床实验中期结果报告,联合Azacitidine或小剂量Ara-c对FLT3-ITD突变的AML患者表现出高度活性;Crenolanib用于FLT3突变难治复发AMLⅡ期临床实验,通过小分子AI-1-49选择性抑制白血病融合蛋白CBFb用于inv(16)AML;SGN-CD33A用于CD33+AML患者Ⅰ期临床研究.Sorafenib已经完成Ⅲ期临床试验,与化疗联合用在新诊断的年轻AML患者中,随机安慰剂对照研究入组例患者,EFS和RFS明显延长等。
3、上市后药物应用的临床研究:
药物最佳剂量或联合应用。
既往研究证明无论在年轻还是65岁以下的老年患者,低剂量(45mg/m2)都是不适当的;AlanK.Bumett代表NCRI报告了来自UKNCRIAML17的临床试验结果,资料来自例多中心随机比较研究,柔红霉素90mg/m和60mg/m2用于AML的3+7诱导治疗方案。结果显示两组缓解率无区别,总体患者和各亚组患者,均没有从柔红霉素90mg/m2中获得生存优势。GuidoMarcucci报告[Abs#8]来自CALGB(Alliance)的研究结果,在化疗中加入达莎替尼可以克服CFB-AML患者中KIT突变的负面影响。
4、会议发布了多个临床试验的结果,选择如下:
ErikaBorlenghi报告基于REL网例患者的多中心研究,验证了用于指导老年AML患者治疗决策的适合度标准;DietgerNiederwieser报告来自东德研究组(OSHO)的资料,比较了老年AML患者诱导后接受造血干细胞移植比巩固强化后移植的LFS高;ChristerNilsson报告在第一次CR期进行异基因移植改善了继发性AML的预后。DaisukeTomizawa报告来自日本3个协作研究中采用儿童方案治疗青少年AML患者的结果;ArnaudPetit报告了儿童AML治疗后IL-2维持治疗1年的适当性。
5、老年AML的治疗选择:
对于老年AML患者,提出化疗适合程度评估标准,根据标准将患者分为适合、易受伤害和脆弱3个级别。化疗适合程度评估情况和疾病的危险程度评估情况共同做为指导选择治疗策略的依据。对于老年AML患者,年龄本身不是选择RIC-HSCT的障碍,而应根据移植合并症指数、AML危险度分级、移植相关风险、治疗意愿综合评估做出选择。新药在老年AML患者中的作用也在进行评估:如JohnFSeymour报告来自多中心AZA-AML-Trial随机比较的亚组分析资料,结果显示,在新诊断的合并病态造血的老年AML患者中,与常规治疗方案相比,AZA改善了预后,耐受性好;HartmutDohner报告在新诊断的老年AML患者按不同细胞遗传学亚组分析也得出相同结果,建议AZA可能作为老年AML的起始治疗方案。SergioAmadori报告EORTC和Gimema白血病组的Ⅲ期的随机研究的结果,对于不适合强化疗的老年AML患者,GO比最佳支持治疗改善预后。
急性淋巴细胞白血病(ALL)
1、在ALL中分子遗传学研究:
CharlesG.Mullighan综述了儿童和年轻ALL患者的基因组分布,在WHO预后危险度分层的基础上纳入新的分子生物学标志对ALL重新进行分类,一些特异性的基因改变可能与治疗效果不佳有关,也可能成为治疗的潜在靶点。SabinaChiaretti首次报告了针对初诊Ph+ALL的GimenaLAL完整方案,采用达沙替尼加皮质激素作为一线治疗方案的患者%患者在治疗后57天达到CHR,85天获得CMR的患者再6个月维持,85天未达CMR患者进行HSCT或强化治疗,多中心研究结果显示方案可行,85天获得CMR患者DFS高;OliverOttmann报告]资料来自EWALL-PH-02研究结果,Nilotinib联合化疗作为一线治疗老年Ph+/BCR-ABL+的ALL。Ph+样ALL是最新定义的一个ALL亚群,根据激酶重排的不同情况可以选择达莎替尼、JAK2抑制剂或FAK抑制剂等靶向治疗药物。T-ALL以激活NOTCH1突变和TLX1(HOX11),TLX3(HOX11L2),LYL1,TAL1和MLL的重排为特点。
ELIFDagdan报告在没有ERG缺失的情况下IKZF1和PAX5,CDKN2A,CDKN2B或PAR1同时缺失具有很强的预测预后的作用。Viginiaperez-andreu报告[ABS#],在青少年ALL患者中,野生型基因组和ALL治疗敏感性的相关性研究;Dr.Mullighan阐述了IKZF1缺失在儿童B-细胞ALL中的预后意义。
2、基于生物学特点治疗ALL的临床研究:
SarahAlexander讲述了儿童ALL的危险度评估标准,除了病人和疾病特征,还包括对治疗的反应等参数;强调儿童ALL的治疗选择个性化,对于高危患者及时采用加强的治疗包括HSCT。
RoelPolak[ABS#62]报告针对ETV6-RUNX1驱动的前B细胞ALL的靶向治疗;FrancoLocatelli报告来自AIEOP的低危和中危复发儿童ALL患者中随机研究的结果;StephneLepryte报告来自Graall-LysaLL03研究,采用儿科样方案治疗成人淋巴母细胞淋巴瘤患者的结果;IngridAries报告了儿童ALL治疗走向个体化的研究。
3、临床试验结果发布:选择如下
LeonardMattano报告[ABS#]来自COG的研究AALL的资料,认为低危儿童ALL患者预后极好,peg-门冬强化治疗没有益处;EliasJabbour报告Inotuzumab联合低强度化疗(mini-hyper-CVD)作为一线治疗60岁以上的老年ALL;JamesWhitlock报告奈拉滨联合VP16和CTX对首次复发的儿童T-ALL和T-LL(淋巴母细胞淋巴瘤)有效;
4、免疫治疗的研究进展:
MaxTopp综述了新的免疫疗法,显示出良好的应用前景。NicolaGoekbuget报告blinatumomab(BiTE)国际多中心的Ⅱ期临床试验结果,用于例前B淋巴母细胞白血病MRD阳性患者,78%患者在一个疗程内达到完全MRD反应;StephanGrupp报告了采用CAR基因工程制备的针对CD19的T细胞(CTL)用于复发难治的儿童ALL患者39例,可以长期持续存在并引起疾病持续缓解,92%患者达到CR,;DanielLee报告来自I期临床试验的意向性分析,采用基因工程制备的针对CD19的CAR-T细胞,使难治复发的ALL完全反应率达67%。JaePark报告[#]报告针对CD19的19-28zCAR修饰的自体T细胞在成人难治复发患者中获得高的完全缓解率和持久的疗效。
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