导读
第一期我们讲到过受体酪氨酸激酶（RTKs），RTKs的胞外结构域可以特征识别EGF、IGF等生长因子，而胞内则具有酪氨酸激酶结构域（TK结构域）。今天要介绍的这类受体较为特殊：它的胞外结构域可识别细胞因子等信号，但是其胞内段不具有TK结构域，却具有细胞内酪氨酸激酶JAK的结合位点。通过JAK激酶及下游蛋白STAT进一步地传递细胞内信号，这一类通路我们将其统称为细胞因子通路，也称“JAK-STAT通路”。
01
细胞因子与细胞因子受体
广义的细胞因子包括生长因子、TNF相关因子、趋化因子等很多信号因子，但是这里我们要讨论的细胞因子仅指：能够识别不具有胞内TK结构域，但具有JAK结合位点的受体的配体。
这样的细胞因子大约有40种，如下表所示可分为两大类。其中，第一类可分为以下几个家族，特征是结构上具有4个α-螺旋：
?白介素-2(IL2)家族:IL2,IL4,IL7,IL9,IL15和IL21.
?白介素-6(IL6)家族:IL6,IL11,IL27,LIF,CNTF和OSM.
?白介素-3(IL3)家族:IL3,IL5和GMCSF.
?白介素-12(IL12)家族:IL12和IL23.
?激素和其他造血生长因子家族:GCSF,EPO,TPO,GH,prolactin和leptin.
第二类包括：干扰素和其他白介素亚家族，IL10家族(IL10,IL22,IL26)和IL20家族(IL19,IL20,IL24)。
表1.细胞因子与细胞因子受体
细胞因子的受体胞内没有激酶催化结构域，但具有几个相对保守的结构。其中，近胞膜的一段序列—序列框1(Box1)是由8个脯氨酸组成；另一段—序列框2(Box2)由疏水氨基酸组成，其后是一系列带电荷的氨基酸以及能被磷酸化的酪氨酸残基。研究表明，这两个保守结构对JAK的结合极为重要。比较特殊的是，CNTF受体没有跨膜和胞内结构域，而是通过一个糖基磷脂酰肌醇分子锚定在质膜上。
图1.主要I型细胞因子的信号接收复合体。(a)α受体和γc受体异二聚化。(b)α受体和βc受体异二聚化。(c)α受体和gp受体异二聚化。(d)同二聚化。
与RTKs类似，细胞因子受体也需要二聚化激活下游通路。细胞因子与相应的特异性受体单体（α型）结合后，会触发其与另一种家族特异性受体单体（例如：γc、βc、gp等）发生二聚化，具体的组合方式见图1及表1。
02
细胞因子受体与JAK激活
图2.通过JAK激酶激活的细胞因子受体示意图
上文已经提到，细胞因子受体必须同二聚化或异二聚化才能激活信号通路(图1)。二聚体及其配体构成待传递信息的“接收复合体”后，激活细胞内JAK激酶发生自磷酸化(图2)。JAK激酶自磷酸化后，再磷酸化受体的酪氨酸残基。目前已鉴定出四种JAK蛋白，分别为JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。不同JAK蛋白和受体之间的关联如表1所示。自磷酸化和受体磷酸化发生之后，具有SH2结构域（第一期提到过：能够识别受体上磷酸化酪氨酸）的STAT家族系列转录因子被招募到膜上，并被JAK磷酸化。
不同的JAK蛋白尽管功能上存在重叠，但在不同组织可能发挥相应作用。JAK1、JAK2和TYK2在体内广泛分布，而JAK3仅在造血组织中特异性表达，并被IL2家族的细胞因子激活；JAK1可被众多细胞因子，特别是IL2，IL6和II型细胞因子激活；JAK2对造血因子(EPO)和激素产生特异性应答；而TYK2主要参与II型细胞因子反应。
03
JAK-STAT通路
图3.JAK和STAT3的一般结构。(a)JAK蛋白一般结构。(b)STAT蛋白一般结构。(c)二聚化STAT蛋白(红色部分表示DNA结构区域内的DNA序列)。
前面提到，JAK激酶能够磷酸化STAT转录因子。STAT蛋白目前主要有七种，分别为为STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6。STAT蛋白表达普遍，结构中包含一个非常保守的SH2结构域，C-末端具有能够被JAK磷酸化的酪氨酸残基(图3)。如图所示，STAT蛋白可以通过一个分子的SH2结构域和另一分子的磷酸化酪氨酸残基之间相互作用诱导同二聚体或异二聚体的形成。此外，因其包含DNA结合结构域，这些二聚体后续可以迁移到细胞核中进一步结合靶基因的启动子序列(图4)。
图4.JAK-STAT信号通路
不同STAT蛋白能够特定的细胞外信号激活:例如，STAT1对IFN的激活具有特异性；STAT3优先被IL6家族细胞因子激活；STAT4被IL12激活，STAT6由IL4激活，STAT5由IL2和IL3家族白细胞介素、激素和造血生长因子激活。
JAK-STAT通路中一个重要的调节因子是SOCS(suppressorofcytokinesignalling)，也称为SSI(STATinducedSTATinhibitor)或JAB(JAK-bindingprotein)。SOCS具有SH2结构域以及JAK抑制结构域KIR(kinase-inhibitoryregion)，其SH2结构域可结合受体磷酸化酪氨酸残基进而阻止STAT蛋白活化；同时SOCS还可以通过其SOCS盒（SOCSBox）招募E3泛素连接酶降解“接收复合体”或STAT蛋白。
JAK-STAT通路中另一种负调控因子是PIAS(proteininhibitorofactivatedSTAT)，该蛋白能够结合磷酸化STAT蛋白，防止其二聚化。除SOCS及PIAS外，具有SH2结构域(SH2domain-containing)的SHP磷酸酶或PTPN(proteintyrosinephosphatases,non-receptor)磷酸酶能够通过JAK激酶去磷酸化反向调节STAT3信号通路。
STAT转录因子具有众多的靶基因，如STAT3能够调控BCL2，CCND1(cyclinD1)，VEGFA、MYC、JUN和FOS等基因的转录激活，参与细胞的存活和增殖。
图5激活JAK-STAT的多种信号因子
JAK-STAT通路与其他多种信号通路间存在相互作用，这与JAK信号通路能被多种信号激活有关。例如，由于JAK激酶具有SH2结构域，因此其也能识别并结合受体酪氨酸激酶(RTK)的磷酸酪氨酸残基，受细胞外生长因子信号刺激，而激活STAT蛋白。此外，JAK蛋白还能参与激活RTK下游通路，如MAPK(第3期)和PI3K(第4期)通路等。
04
JAK-STAT通路与疾病
1）细胞因子在炎症性疾病的发病机理中起着至关重要的作用，而多数细胞因子是通过JAK-STAT信号途径完成功能使命的。因此，JAK-STAT通路的致病性改变与多种炎症和免疫疾病有关。而这种改变可在JAK-STAT通路的几乎所有环节中发现，如受体、JAK激酶、STAT转录因子及SOCS等。
2）JAK分子自身的突变也会导致急性骨髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、乳腺导管癌及非小细胞肺癌(NSCLC)等恶性肿瘤的发生。例如，研究人员在真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和特发性骨髓纤维化等多种恶性疾病中均发现JAK2的JH2结构域VF突变，这一突变导致JAK2的组成型激活及受体超敏。
3）尽管在恶性疾病中未发现STAT基因突变，但STAT家族在多种血液性肿瘤以及实体肿瘤中过度活化。在急性髓系白血病、B细胞急性淋巴细胞白血病和红系白血病中均观察到STAT1的组成型激活；在霍奇金淋巴瘤、急性髓性白血病及某些实体瘤(前列腺癌、乳腺癌、肝细胞癌等)中均发现STAT3过度活化；此外，STAT5在红系白血病、急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、急性巨核细胞白血病和慢性髓系白血病中过表达。
有意思的是，尽管STAT与多种恶性疾病密切有关。但某些情况下，STAT蛋白具有双重作用:例如，STAT1是干扰素信号传导中的凋亡启动子，可以在肿瘤发生晚期通过诱导凋亡起到抑制肿瘤的作用；IL10通过激活STAT3减少炎症相关的癌变过程。
4）前面提到，SOCS蛋白可以通过抑制JAK通路从而抑制肿瘤的发生。然而，在近60%的急性髓系白血病、慢性髓系白血病和肝癌中发现了SOCS1启动子甲基化导致的基因失活。同样，在肝癌和各种鳞状细胞癌中也发现SOCS3启动子甲基化。
05
靶向JAK-STAT通路的药物研究
图6.靶向JAK-STAT通路的药物
JAK激酶是一类非常重要的药物靶点，针对这一靶点而研发的JAK抑制剂主要用于筛选血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病等治疗药物。主要的靶点有：JAK1、JAK3、TYK2等。此外，靶向STAT转录因子，特别是STAT3和STAT5相关药物尚未成功开发。目前靶向STATSH2结构域的肽模拟物、抑制STAT合成的STATmRNA反义寡核苷酸正在研究当中。
参考文献：
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