中国实用内科杂志
实至名归用者为尚
来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）作者：肖志坚作者单位：中国医院（血液学研究所）国家血液系统疾病临床医学研究中心本文刊登于《中国实用内科杂志》年第41卷第4期专题笔谈栏目基金项目：国家自然科学基金（）；中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目（-I2M-1-）DOI：10./j.nk040102引用本文：肖志坚.骨髓增殖性肿瘤的诊疗现况[J].中国实用内科杂志,,41(4):-.摘要：费城染色体阴性的骨髓增殖性肿瘤（MPNs）包括真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（PMF），随着对这些疾病基因突变谱系的解析，以及骨髓病理形态学分析的标准化和MPN患者疾病相关症状负荷评估量表MPN-10的提出，MPN诊断模式已从“临床-病理”诊断模式过渡到了“临床-病理-分子”诊断模式。与传统治疗药物羟基脲相比，已有研究结果表明JAK-STAT信号途径抑制剂和醇化干扰素治疗MPN患者的结局可改善患者的疾病自然病程。基因组学的诊断分型和无治疗缓解（TFR）将是未来追求的目标。关键词：骨髓增殖性肿瘤；诊断；治疗真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（PMF）统称费城染色体阴性的骨髓增殖性肿瘤（MPN）[1-3]。随着JAK2、MPL和CALR等驱动基因突变的相继发现和ASXL1、TET2和DMNT3a等非驱动基因突变谱的解析[4-5]，以及骨髓病理形态学分析的标准化和MPN患者疾病相关症状负荷评估量表MPN-10的提出[6]，MPN诊断模式已从“临床-病理”诊断模式过渡到了“临床-病理-分子”诊断模式。可能改变MPN患者自然病程的药物JAK2抑制剂和长效干扰素的上市，较MPN传统治疗药物疗效得以显著改善[7-8]。本文就MPN的诊断和治疗研究领域的新认识和进展做一概述。1“临床-病理-分子”诊断新模式自年MPN的WHO诊断标准提出后，在MPN的诊断领域的新认识有：①按标准诊断的ET患者有一部分患者应改诊为纤维化前（prefibric）或早（early）期骨髓纤维化（Pre-MF），因为“真正的（true）”ET与Pre-MF患者的血栓事件、进展为明显的（overt）纤维化（overtMF）的比例和总体生存期均具有显著性差异，因而应采取不同的治疗策略；②研究证实“隐袭性（masked）”PV与标准诊断的PV的病理特征、临床特征完全相似；③对除MPN驱动基因JAK2、MPL和CALR以外的非驱动基因突变谱系进行了解析[7]。因此，在WHO修订标准中，对MPN的诊断标准做了如下修改：①将标准中的PMF进一步分为Pre-MF和overtMF2个亚型；②将骨髓病理从“次要诊断标准”改为“主要诊断标准”；③PV主要诊断标准中的“血红蛋白（Hb）”更改为“男性16.5g/dL、女性16.0g/dL或红细胞压积（HCT）男性49%、女性48%”，将“体外内源性红系集落形成”从次要诊断标准中剔除；④将ASXL1，EZH2，TET2，IDH1/IDH2，SRSF2，SF3B1等非驱动基因突变列入ET的次要诊断标准及Pre-MF和overtMF的主要诊断标准中[8]。完成了MPN从“临床-病理”诊断模式到“临床-病理-分子”诊断模式的转变。骨髓活检切片形态学分析在MPN的诊断和鉴别诊断中显得尤为重要，组织病理形态学分析需包括：①年龄校正的造血细胞增生程度；②粒系增生情况：a.增生程度；b.是否有核左移；③红系增生情况：a.增生程度；b.是否有核左移；④粒/红（结合PAS和NCE染色）比值；⑤巨核系增生情况：a.增生程度；b.胞体大小；c.分布状况；d.细胞核形态；⑥纤维分级［根据WHO（）标准］：网状纤维分级、胶原分级和骨硬化分级；⑦是否有窦内造血细胞增生。对于拟诊MPNs的患者，应采用骨髓或外周血进行JAK2、CALR和MPL基因突变检测且需做基因突变的定量分析，非始动基因突变检测至少应包括ASXL1，EZH2，SRSF2，IDH1/2等基因。年Grinfeld等[7]依据EZH2、IDH1、IDH2、ASXL1、PHF6、CUX1、ZRSR2、SRSF2、U2AF1、KRAS、NRAS、GNAS、CBL、Chr7/7qLOH、Chr4qLOH、RUNX1、STAG2和BCOR等18种遗传学异常提出了一个MPNs的基因组学分型，将MPNs共分为8个亚型，该分型与患者的总体生存、急性髓性白血病转化和骨髓纤维化转化有很好的相关性。随着分子靶向药物临床前研究和临床试验的完成，该分型系统将有助于今后MPN患者的个体化治疗策略的制定。2症状负荷评估量表MPN-10在诊断和治疗中的应用价值皮肤瘙痒、体重下降、性功能障碍、腹部不适、骨痛、发热等体质性症状（constitutionalsymptoms）是MPN患者最常见主诉[6,9]，年有人在MPNSAF的基础上制定了MPN-SAF总症状评分（MPNSAF-TSS）（现已简称MPN-10），该量表包括疲乏、注意力不集中、早饱感、活动力不佳、夜间盗汗、皮肤瘙痒、骨痛、腹部不适、体重下降、发热等10种最具临床意义的MPN症状，每个症状的评分从0分（无症状）到10分（最严重的症状），总分为0~分，分数越高，表示症状负荷越重[10]。现有研究证实症状评估可反映病情的变化，如脾脏肿大的患者腹部不适甚至腹痛的加重预示着腹腔内脾静脉、肝静脉、门静脉血栓的形成，进行性升高的疲劳感评分往往提示贫血的加重，因此，可帮助医护人员尽早发现患者的病情变化[11]。其次，MPN-10患者症状负荷评估已是治疗方案选择的主要依据之一，如欧洲白血病网MPN指南推荐芦可替尼可作为那些MPN-10总积分44或难治性严重（单项评分6分）或不是由其他原因导致的超预期的体重下降（过去6个月下降10%）或不能解释的发热PMF患者的一线治疗，MPN-l0总分高于20和（或）单项分值高于5分时，症状导向的治疗使PV或ET患者获益[12]。此外，采用MPN-10对症状负荷进行评估已是MPN临床试验和治疗疗效的一个重要指标，美国综合癌症网络（NCCN）MPN指南推荐每3~6个月使用MPN-l0评估1次症状负荷，患者的治疗过程中，如果MPN-10总得分下降≥10分，可认为患者症状得到显著改善[13]。3干扰素治疗MPN的再认识早在年就有干扰素治疗MPN的报道，尽管一直未获批临床适应证，但国内外指南[1-3,12-13]推荐其用于一些特殊MPN人群，如较年轻的，特别是那些需要采取降细胞治疗的高危PV和ET生育期女性患者的一线治疗。年有研究发现PV和ET患者采用干扰素治疗，随着治疗时间的延长，JAK2VF突变负荷也有不同程度的下降，在接受治疗后24个月，约20%的患者达到完全分子生物学缓解（CMR）[14]。随后的研究进一步肯定了这一发现，且在CALR基因突变的ET患者中也得出了相似结果[15]。骨髓活检病理切片观察干扰素治疗后骨髓中CD34+细胞比例下降，骨髓纤维化程度可有不同程度的逆转。所有这些提示干扰素可能有别于传统首选药物羟基脲，可降低、甚至可能清除JAK2Vf突变的MPN起始克隆。聚乙二醇化干扰素（PEGIFN）较常规干扰素延长了给药的间隔且有良好的耐受性。脯氨酸-IFNα-2b（P）在PV患者进行了PEGINVERA、PROUD-PV和CONTINUATION-PV等一系列临床试验。PROUD-PV及其延展试验CONTINUATIONPV是一项随机、对照、开放标签Ⅲ期临床试验，旨在比较脯氨酸-IFNα-2b与羟基脲在治疗早期（此前未接受过降细胞治疗或接受羟基脲治疗时间少于3年）PV患者的疗效和安全性。治疗后12个月，2组患者在完全血液学缓解率及分子反应率均无显著性差异，但在接受治疗24个月和36个月时，脯氨酸-IFNα-2b治疗组的完全血液学缓解率（分别为71%和71%）及分子反应率（分别为68%和66%）均显著高于羟基脲治疗组（分别为49%和51%、33%和27%）。JAK2V负荷，36个月时，脯氨酸-IFNα-2b治疗组患者从基线的42.8%下降至19.7%，而羟基脲治疗组患者，JAK2V负荷在短暂下降后又几乎回到基线水平（基线水平为42.9%，36个月时为39.3%）。患者对该药耐受性与羟基脲无差别[16]。本研究结果表明脯氨酸-IFNα-2b较PV传统治疗药物羟基脲的血液学和分子学疗效均有显著提高，在PV病程中应考虑作为早期治疗选择药物。该药于年2月19日欧洲药品管理局（EMA）批准在欧盟上市，是第一个获批MPN适应证的干扰素[17]。4芦可替尼治疗失败患者的处理对策芦可替尼在年11月被FDA批准用于IPSS中危-2和高危组原发性PMF患者治疗，随后又获批羟基脲耐药或不耐受PV患者的二线治疗[18-20]。关于芦可替尼的治疗已取得一些共识：①疗效与药物剂量相关，剂量越高疗效愈佳；②缩脾效果显著，可明显降低患者的症状负荷从而改善患者的生存质量；③患者有生存获益，部分患者随着治疗时间的延长有不同程度的骨髓纤维水平等级的逆转；④接受治疗后1年、2年和3年退出治疗的患者比例分别约为30%、40%和50%，主要原因是药物不良反应和治疗失败[18,20]。如何定义芦可替尼治疗失败，目前尚无统一标准。Scherber等[21]提出接受芦可替尼治疗时长≥2个月的患者符合以下标准中的任何一条即可认为治疗失败：①体质性症状无改善，脾脏体积无明显缩小，并对生活质量有消极影响；②实施了改善贫血症状的对症支持治疗，却仍有药物相关贫血或需输注红细胞；③因血小板减少、持续严重出血、血肿而需将芦可替尼剂量调整至低于正常治疗剂量（5mg，BID）。治疗失败的可能原因有：①患者对药物产生耐药性（患者耐药主要表现：治疗24周后体质性症状无缓解且有加重表现，脾脏体积缩小35%或脾脏有增大）；②药物相关不良反应：血细胞减少、感染、继发其它肿瘤等；③病情进展（包括骨髓纤维化进展和转化为急性白血病）；④短暂或持续停药导致的停药综合征；⑤治疗过程中患者死亡[22]。因耐药而治疗失败的患者：①可换用第二代JAK-STAT信号通路抑制剂Fedratinib[23]，该药已于年8月获FDA批准，适用于成人国际预后积分系统（IPSS）中危-２组及高危组PMF原发性或postPV/ETMF患者，既可用于一线治疗，也可用于第1代JAK-STAT信号通路抑制剂芦可替尼耐药或不耐受患者的二线治疗。②参加临床试验：新JAKSTAT信号通路抑制剂国外在研的有Momelotinib（主要针对贫血患者）和Pactritinib（主要针对血小板计数低于50×/L的患者）等，我国自主研发的2个该类Ⅰ类新药也已启动Ⅰ、Ⅱ期临床试验，或针对其他病理旁路的药物（如Aruro激酶抑制剂Alisertib、端粒酶抑制剂imetestat、组蛋白去乙酰化酶抑制剂panobinostat）的临床试验[24]。因病情进展而治疗失败的患者：①若符合移植条件并有合适供者，优先考虑allo-HSCT；②暂不适合移植，但有合适的分子靶点，如IDH1/2基因突变阳性的患者，可采用药物Ivosidenib或Enasidenib治疗，CD33（+）的患者，可采用靶向药Gemtuzumab治疗；③无合适靶点，可采用标准方案诱导化疗或用去甲基化药物（地西他滨、阿扎胞苷）治疗。5结语对MPN基因突变谱系解析的完成，MPN的诊断已进入“临床-病理-分子”诊断模式并启动基因组学分型，并使我们重新定位干扰素在MPN治疗中作用。MPN-10量表的提出使患者报告的结果（patientreportout
