规范治疗只争朝夕,引领创新共享未来罗氏 [复制链接]

　　日前中华医学会第十五次全国血液学学术会议在美丽的天府之国成都隆重召开。10月26日，医院血液科主任周道斌教授担任主席，医院血液科主任牛挺教授担任讲者做了题为《B细胞淋巴瘤的治疗现状与未来》的专题讲座，引起了强烈反响。本学会记者特整理会议内容，以飨读者。

　　年9月2日，WHO下属的国际癌症研究机构(IARC)在《CA:ACancerJournalforClinicians》杂志发布了年全球癌症负担状况最新统计报告，对全球的恶性肿瘤流行病学做了详尽的分析，非霍奇金淋巴瘤(NHL)整体上呈现发达国家发病率高，发展中国家发病率低的特点，分析显示我国的NHL发病率在4.4-5.9/10万之间，低于北美和西欧（≥8.4/10万），但同时也低于同处于东亚的日本和韩国（5.9-8.4/10万）。除种族差异外，我国非霍奇金淋巴瘤的诊断水平、流行病学数据调查水平、卫生系统整体水平可能均与此差距有关。

年全球NHL发病率数据源自《CA:ACancerJournalforClinicians》

　　年我国一项由24个中心联合进行、共收集例病例样本的报告显示中国淋巴瘤的流行病学以B细胞淋巴瘤为主，占所有淋巴瘤的66%，在所有B细胞淋巴瘤中，弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL，非特指性)占比最大达50%，其次是边缘区淋巴瘤(MZL)10%，滤泡淋巴瘤(FL)8%,慢性淋巴瘤细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)6%。

中国淋巴瘤的流行病学以B细胞淋巴瘤为主

　　年柳叶刀杂志对全球–年15年间诊断为淋巴瘤患者5年生存率进行了比较，其中美国每5年生存率61.2%-66.1%-68.1%，德国每5年生存率61.2%-65.7%-67.9%，而中国每5年生存率33.9%-35.4%-38.3%。6个欧洲国家和大洋洲国家，如法国，冰岛等5年生存率最高，达到70%以上；18个欧美国家，如美国，英国等为60-69%；处于50-59%的有6个亚洲国家如新加坡，韩国等，还有7个欧洲国家，甚至包括中北美的哥斯达黎加。而处于50%以下的为地处南美，东亚等的国家。总体而言，全球–年间诊断淋巴瘤患者5年平均生存率40-70%，亚洲国家（含中国）低于平均水平。

全球–年间诊断为淋巴瘤患者5年生存率比较

　　中国国家癌症中心数据-年诊断为淋巴瘤患者，每间隔4年计算5年生存率分别为：32.6%-32.9%-33.8%-37.2%。从城市数据来看，年度北京市卫生与人群健康状况报告显示年北京淋巴瘤5年总生存率39.17%；其中男性36.63%，女性42.38%。JINLI等报道-江苏省启东市和海门市诊断NHL5年生存率男性37.56%，女性30.14%。可见即使是今天一线城市/二三线城市淋巴瘤患者的5年生存率在40%左右，和欧美国家的60%-70%存在较大的差距。

LancetGlobHealth;6:e–67

国家癌症中心数据-年诊断为淋巴瘤患者每间隔3年，年龄调整的5年生存率分析

　　差距背后的原因是一定是多方面的，从真实世界数据角度看欧美国家淋巴瘤患者生存数据的提升与利妥昔单抗逐步在B细胞淋巴瘤各个类型的治疗方案中的应用有关，统计显示年是欧美非霍奇金淋巴瘤生存的拐点，这一年正是利妥昔单抗获批的年份，多个真实世界研究的结果显示，利妥昔单抗的运用使得患者的生存有了极大的提高。

ArturoMolinaetal.AnnuRevMed.59:–50

美国统计NHL新药上市时间与NHL死亡率的相关性

　　国内多项回顾性分析也显示，使用含利妥昔单抗免疫化疗方案对比传统化疗方案，给患者生存带来巨大获益，如：医院单中心研究收集了年1月至年12月新诊断的例初DLBCL患者，R-CHOP（人）和CHOP（人）5年OS分别为64.3%vs47.3%，5年PFS分别为58.9%和36.5%。上海多中心研究显示-年诊断的DLBCL例，R-CHOP和CHOP组，随访86月总OS分别为84.1%vs70.2%,PFS分别为81.5%vs66.7%。全国多中心数据真实世界研究对-年初诊的24个中心例DLBCL和31例FL患者，均一线予以R-chemo治疗，结果显示DLBCL3年OS90%;FL3年OS93%。

国内具有代表性的DLBCL临床研究数据

　　西方和我国DLBCL的临床研究为缩短国内外淋巴瘤生存率差异提供了一条途径：在免疫化疗时代，规范化治疗B细胞淋巴瘤可以大大提高患者生存率，改变患者的命运。

　　同时，国内外的药物经济学研究证实，含有利妥昔单抗的免疫化疗方案治疗B细胞淋巴瘤，和其他肿瘤治疗方案相比，有着更高的成本效益。

英国NICE药物经济学评价显示含有利妥昔单抗的治疗方案在各类肿瘤治疗方案中最具性价比

　　年利妥昔单抗降价并且进入国家医保，减轻了患者的经济负担。这为B细胞淋巴瘤患者能够规范化和足疗程的使用含有利妥昔单抗的免疫化疗方案治疗扫清了支付障碍。

年利妥昔单抗降价并且进入国家医保目录

　　总体来讲，进入“利妥昔单抗”的时代，欧美B细胞非霍奇金淋巴瘤生存率大大提高，但是中国提高有限，与欧美仍然有较大的差距；造成中国B细胞非霍奇金淋巴瘤治疗现状的原因很多，其中治疗规范化和治疗经济负担是其中重要的因素；在靶向药物降价进入医保的今天，医疗实践中强化循证医学观念，规范诊疗，可以缩短国内外淋巴瘤治疗后患者生存率差距；当前R-chemo仍是中国B细胞非霍奇金淋巴瘤的主体——DLBCL或FL的一线治疗实践的标准方案。

　　但是，B细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗仍然面临很多挑战。以DLBCL为例，60%的患者通过R-chemo的标准治疗，可以获得治愈，但是仍然有40%的患者无法治愈，且难治复发的患者预后差，如何改善这部分患者的生存？以滤泡淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病为代表的惰性B细胞淋巴瘤为例，患者总的生存时间不断改善，逐渐成为慢性疾病，但是如何进一步延迟复发和取得更高缓解率？回顾历史，展望未来，如果说年利妥昔单抗的问世开启了B细胞淋巴瘤治疗的一个新时代，那么新药和新研发管线将会给B细胞淋巴瘤治疗带来崭新的未来。目前针对B细胞淋巴瘤的新药和研发管线包括抗体、信号通路阻滞性靶向药物和免疫治疗三大类具有前景的代表性药物如下：

B细胞淋巴瘤治疗现在和未来重要的药物及研发管线

　　抗体类中Obinutuzumab是新一代CD20单抗，其实现了全人源化，并且更换了抗体结合表位，其在结构上进一步进行了去岩藻糖修饰，对比第一代CD20单抗利妥昔单抗，增加了ADCC/ADCP效应和直接诱导细胞死亡的效应，提高了疗效。慢性淋巴细胞白血病和滤泡淋巴瘤的III期临床试验证实含Obinutuzumab和含利妥昔单抗的治疗方案相比，前者更显著改善了无进展生存。

新一代CD20单抗Obinutuzumab

　　Polatuzumabvedotin则是第一个靶向CD79b的抗体偶联药物(antibody-drugconjugate,ADC)类药物，CD79b表达在95%的Ｂ细胞淋巴瘤细胞表面，其药物机制是CD79b抗体平均结合3.5个类似长春新碱*性的微管抑制药物MMAE，靶向结合到Ｂ细胞表面，被细胞内化后，药物和抗体之间的连接体被溶酶体蛋白酶切断，药物释放发挥效应。在复发难治的DLBCL患者中，II期研究结果显示，利妥昔单抗联合苯达莫司汀对比Polatuzumabvedotin联合苯达莫司汀及利妥昔单抗，患者中位总生存时间从4.7个月增加到11.8个月，中位无进展生存时间从2个月增加到6.7个月，这也是近期唯一一个复发难治的DLBCL设置对照组而取得阳性结果的临床研究。因此，该药物获得EMA（欧洲药品管理局）重点药品快速审评程序和FDA(美国食品药品监督管理局)的突破性疗法认证，这一显著改善复发难治DLBCL患者生存的药物预计年在美国上市。

Polatuzumabvedotin第一个靶向CD79b的抗体偶联类药物

　　靶向药物中Bcl-2基因（B-celllymphoma-2）是最早发现的细胞凋亡蛋白Bcl家族的一员，当Bcl-2蛋白过度表达时，它与Bax蛋白形成的杂二聚体增多，细胞凋亡被抑制。Venetoclax是全球首个Bcl-2抑制剂，由艾伯维与罗氏合作开发，其在多种NHL中取得了一定的疗效，尤其是与利妥昔单抗或其他靶向药物联合治疗复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病中取得了重要突破。

　　p53信号通路异常是NHL中明确的不良预后因素，有研究认为在DLBCL中p53高表达会比Bcl-2高表达带来更差的预后，Idasanutlin是新一代p53－MDM2抑制剂，Idasanutlin选择性结合在MDM2表面的p53位点，将p53与MDM2隔离，导致p53稳定后细胞凋亡程序被激活，从而杀死癌细胞。目前，罗氏制药正在开展Idasanutlin在急性髓系白血病（AML）的III期临床研究。Idasanutlin潜在适应症还有慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤，DLBCL等经常存在p53突变或MDM2过量表达的瘤种。虽然截止目前世界上还没有真正克服p53通路异常的药物上市，但是Idasanutlin确实是被人们寄予厚望的药物。

　　此外，BCR信号通路的BTK抑制剂和PI3K也是方兴未艾。

　　免疫治疗则掀起了一次新的肿瘤治疗的浪潮。根据NatRevClinOncol.的观点，免疫治疗分为4种模式：1、抗体类包括裸单抗（NakedmAb）和ADC药物;2、双特异抗体BiTE;3、免疫检验点抑制剂；4、细胞免疫治疗。

免疫治疗的四种典型机制

　　第一种模式由来已久，利妥昔单抗联合化疗的方案被称为免疫化疗方案，利妥昔单抗本身也归属于免疫治疗之中，Polatuzumabvedotin前文也做过介绍，那么目前认为真正开启了新治疗时代的药物，则是细胞免疫治疗和免疫检验点抑制剂治疗。细胞免疫治疗的典型代表是CAR-T（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）治疗。目前已经有两款药物Kymriah和Yescarta被FDA批准治疗复发难治的大B细胞淋巴瘤的三线治疗。CAR-T治疗在肿瘤治疗中很具前景，但是诸如细胞因子释放综合征和脑水肿等神经*性的安全性问题需要进一步被监测和观察。

　　免疫检验点抑制剂是另外一种热门疗法，美国免疫学家JamesP.Allison和日本免疫学家本庶佑（TasukuHonjo）因在此研究上的巨大贡献获得了今年的诺贝尔奖。该疗法在B细胞淋巴瘤的单药治疗一直未取得突破，抗PD-1/PD-L1的单抗联合其他药物的治疗将成为未来治疗的方向之一。假设之一是PD-1/PD-L1的抗体可能与其他抗肿瘤单抗存在协同作用，如利妥昔单抗杀灭肿瘤细胞，促进肿瘤抗原释放；PD-1/PD-L1的抗体激活免疫反应，恢复细胞*性T细胞功能，二者有协同效应。年EHA（欧洲血液学年会）公布了一项早期研究的结果,atezolizumab(阿特珠单抗,靶向PD-L1的抗体)联合R-CHOP方案治疗高危（IPI评分大于等于2分或伴有大包块）初治的DLBCL患者,治疗完全缓解率达87%，另对MRD评估发现，5个可测量的基线MRD阳性的患者中重复检测证实诱导治疗后全部转为阴性。安全性分析发现R-CHOP-atezo其3-4级的非免疫相关*性与GOYA研究（患者基线特征类似）中R-CHOP组相当。未来PD-1/PD-L1抗体联合目前治疗方案在B细胞淋巴瘤的一线治疗疗效值得期待。

Atezolizumab靶向PD-L1的单克隆抗体

　　此外靶向CD20和CD3的双特异性抗体也是一种新颖的免疫治疗模式，其原理并不通过改造T细胞使得其识别并激活自身功能来杀伤肿瘤细胞，而是通过一个双特异性抗体把效应T细胞和肿瘤细胞结合在一起发挥功能。目前该药物尚在开发中。

CD20-CD3T-celldirectedbi-specific(TDB)mAb

　　总之,B细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗在向着高效低*的方向发展，在利妥昔单抗的时代，利妥昔单抗+化疗仍是目前的标准治疗方案。明天，R-CHOP+X,即利妥昔单抗或Obinutuzumab+化疗/ADC类药物+某类靶向药物将成为新的治疗组合方案。未来之路在何方？以利妥昔单抗或Obinutuzumab或CD3/CD20双特异性抗体+ADC类药物+某类靶向药物的无化疗之路值得期待。

展望B-NHL的未来

　　如今中国迎来了治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤最好的时代：靶向药物降价进入医保，临床研究如火如荼，新药引入国内的*策日新月异。相信随着医疗水平的提高和科技的进步，彻底战胜B细胞非霍奇金淋巴瘤的未来很快到来。