原发难治急性髓系白血病（AML）是AML治疗中最具挑战性的部分。10%～40%的新诊断AML患者接受标准的诱导治疗后未达到完全缓解，因此被归类为原发难治或耐药疾病。其中少数患者可以通过挽救疗法治愈。目前，异体造血干细胞移植（HSCT）是治愈率最高的疗法。本文将通过分享一例难治AML患者单倍体移植后获得缓解的诊治体会，为大家提供参考。
（此病医院血液科杨华医生提供，相关内容仅代表个人观点）
病例作者介绍
杨华教授
医院血液科副顾问医师，教学主任
医学博士，博士后，擅长白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、MDS、贫血、血小板减少症、再障等诊断治疗及造血干细胞移植治疗恶性血液病
深圳市淋巴瘤专业委员会常务委员
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会常委
中国抗癌协会康复专业委员会委员
年度深圳市「优秀青年医师」
年被评为深圳高层次人才后备级人才
年被评为深圳市「福田英才」
广东省医师资格实践技能考试主考官
深圳市健康教育科普专家团专家
年8月广东省青年医师思维大赛二等奖
在国内外期刊杂志共发表中英文文章33篇
博士后科研基金课题1部
01病例简介
患者男性，22岁。
02病史回顾
主诉：诊断为「急性髓系白血病」8月余。
现病史：患者8月余前因「发热、口腔疼痛1周」就诊，血常规提示白细胞59.47×/L，HBg/l，PLT13×/l。骨髓涂片可见大量原始幼稚细胞，骨髓穿刺诊断为急性髓系白血病。
辅助检查：
基因筛查：MLL-AF6+。
染色体：46XY,t(6;11)(q27;q23)[4]/46XY[16]。
二代测序：MLL-AF6+，IDH1，KRAS，NF1突变阳性。
骨髓免疫分型：CD45弱阳性细胞占有核细胞总数67.3%，免疫表型为：CD34+部分，CD+dim、CD33+、CD13+、HLA-DR+部分、CD14-、CD64+部分、CD36-、CD56-、CD19-、CD7-、CD5-、CD61-、CD71-。
查体：全身皮肤可见散在出血点，表浅淋巴结无肿大，胸骨压痛+，口腔黏膜可见破溃伴疼痛，双肺呼吸音促，未闻及干湿啰音，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿。
03诊疗经过
患者诊断为急性髓系白血病伴MLL-AF6+，同时伴有白细胞升高，提示预后不良。.9.9给予IA方案化疗（伊达比星20mgivqd×3天，阿糖胞苷mgivQ12h）。.10.15骨髓流式可见9.4%的AML原始细胞，疗效评估为NR（未缓解）。患者AML诱导失败，换二线化疗，第2周期化疗应用FLAG方案（氟达拉滨30mg/m2ivqd×5天，阿糖胞苷2g/m2ivqd×5天）化疗，并联合G-CSFug/d皮下注射至ANC恢复。.11.18复查外周血流式可见8.1%的AML原始细胞，疗效评估为NR。患者AML两周期化疗仍不缓解，为原发难治AML患者，更换三线化疗，第3周期化疗应用ICE方案（伊达比星10mgivqd×5天，阿糖胞苷1givqd×5天，VP-mgivqd×3天）化疗。.1.8患者骨髓涂片提示原始细胞占7%，MLL-AF6定量75.%。疗效评估为NR。
综合考虑，给予患者治疗方案调整为挽救性造血干细胞移植，移植预处理方案为BU（白消安）+FU（氟达拉滨）+MEL（美法仑）+兔抗人胸腺免疫球蛋白。
.1.18患者入仓行兄供弟5/10半相合移植，给予兔抗人胸腺免疫球蛋白+MMF+CSA+MTX方案抗GVHD。1.26回输CD34为6x/kg，剩下干细胞分成2包冻存做DLI回输。患者移植后+14天血小板植入，+15天粒细胞植入。患者+28天复查骨髓MLL-AF6定量为0，嵌合体%，达到CR。患者于+30天预防DLI回输，CD3+细胞1.0X/Kg，过程顺利，无排异。患者+60天骨髓穿刺完全缓解，基因筛查阴性。并行第二次预防性DLI回输。
04专家解析
●什么是难治性AML？
复发难治性急性髓系白血病中国诊疗指南（年版）[1]中指出难治性AML诊断标准为：经过标准方案治疗2个疗程无效的初治病例；CR后经过巩固强化治疗，12个月内复发者；12个月后复发但经过常规化疗无效者；2次或多次复发者；髓外白血病持续存在者。总体而言，难治性AML使用目前治疗方案的预后仍较差，治疗原则包括：1.使用无交叉耐药的新药组成联合化疗方案；2.中、大剂量的阿糖胞苷（Ara-C）组成的联合方案；3.造血干细胞移植（HSCT）；4.使用耐药逆转剂；5.新的靶向治疗药物、生物治疗。该患者经过3次化疗均未达到CR，最终选择挽救性HSCT治疗，目前效果可，无排异。
●HSCT在难治性AML中的应用？
尽管HSCT是目前治疗难治性急性白血病的最有效根治手段[2]，但其疗效仍然有限，移植后早期复发时是主要的失败原因。*晓*教授[3]建议对难治白血病，应首先尝试挽救性化疗争取达CR，但不应以牺牲病人整体状态为代价，最多尝试3～4个疗程化疗，若仍不能达CR，则应立即进行HSCT，因为对于未处于CR的病人，仍有部分病人移植后无病生存期较长。对于年轻的同时具有不良预后因素(如不良核型和CRI小于12个月等)的难治/复发白血病患者，在缺乏HLA相合同胞供者的情况下,选用HLA相合非血缘或单倍型供者，是个合理选择,长期DSF优势足以抵消TRM较高的不足。在无HLA相合供者条件下,单倍型供者较非血缘供者具有更多综合优势,在同等条件下,应首选单倍型供者进行难治/复发白血病的造血干细胞移植。
根据中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识[4]指出未获得CR的AML患者，难治及复发性各种类型AML，如果不能获得CR，可以进行挽救性allo-HSCT，年龄＞60岁患者如果符合上述条件，身体状况也符合allo-HSCT的条件，建议在有经验的单位进行allo-HSCT。该患者诊断为原发难治AML患者，经多次化疗治疗效果不佳，未达到CR，最终选择造血干细胞移植。1预防异基因造血干细胞移植术后早期复发的治疗策略有A):预防性DLI。B):尽快减停免疫抑制剂。C):干扰素，白介素生物制剂应用。D):密切监测MRD，抢先治疗。E):尝试新药靶向药物。F):临床试验。G):开展二次移植等。移植后免疫治疗药物的选择要点:半相合移植排异发生率高，建议用rATG联合+MMF+CSA+MTX，无排异尽快减停免疫抑制剂。
●预防性DLI有何优势？
骨髓移植后复发是移植失败的主要原因之一，有效防治复发是提高移植疗效的关键，而供者淋巴细胞输注（DLI）治疗移植后复发疗效肯定。DLI是一种过继性细胞免疫疗法，其作用是进一步清除体内残余的白血病细胞，这是HSCT后移植物抗白血病效应（GVL）的进一步延伸，目前DLI已经成为移植后复发患者的重要治疗方式。
文献报道这加强预处理联合预防性DLI的方法治疗复发难治白血病，5年DFS率可达49.2%*晓*，在《复发白血病异基因造血干细胞移植后疗效的改进策略》[5]中写道：异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是治疗复发急性白血病的有效甚至唯一手段。复发患者allo-HSCT后复发率仍高达50%，是最主要的死亡原因。allo-HSCT后复发相关的主要因素包括移植前肿瘤负荷及移植物抗白血病（GVL）效应的强度。所以本病例应用加强预处理消灭移植前肿瘤负荷，应用预防性DLI增强GVL效应。北京大学血液病研究所*晓*研究组采用改良的DLI体系获得了更好的安全性。改良DLI体系的关键内容包括：①G-CSF动员的供者外周血干细胞采集物：较未经动员的淋巴细胞采集物富集了更多CD34+、CD14+细胞，同时DC2的比例明显升高使得CD4+细胞向Th2细胞分化，含有更多的Ⅱ类细胞因子，T细胞增殖能力下降、共刺激分子下降，从而GVHD发生率降低。②DLI后给予短程免疫抑制剂预防：降低DLI相关GVHD风险同时，其GVL效应并没有减弱甚至获得增强，部分实现了GVHD和GVL的分离。改良的DLI体系具有良好的安全性，DLI相关全血细胞减少几乎没有，而DLI后的重度GVHD发生率仅9.3%。
05小结
尽管allo-HSCT可能是复发白血病患者的唯一治疗机会，但移植后复发的风险依然极高。如何提高allo-HSCT后疗效依然是临床医师面临的巨大挑战，在临床实践中，往往需要对上述策略进行有机、合理地组合，以便患者尽可能最大化地从中获益。对特定的患者而言，应选择合理的移植时机、适宜的预处理强度、移植后根据GVHD情况早期减停免疫抑制剂、使用免疫增强剂促进GVL作用、采用靶向药物/细胞治疗早期预防/抢先干预复发。
参考文献
[1].中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组.复发难治性急性髓系白血病中国诊疗指南（年版）.中华血液学杂志;38(3).
[2].StanisicS,KalaycioM.Treatmentofrefractoryandrelapsedacutemyelogenousleukemia.ExpertRevAnticancerTher;2(3):-.
[3].*晓*.难治/复发白血病的造血干细胞移植.中华医学杂志;86(32).
[4].中华医学会血液学分会干细胞应用学组.中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识（I）—适用症、预处理方案及供者选择（年版）.中华血液学分会干细胞应用学组，;35(8).
[5].孙于谦，*晓*.复发白血病异基因造血干细胞移植后疗效的改进策略.中华医学杂志，;38(8).
审批编号:MAT-CN--1.0-04/
内容策划：钱雨馨
内容审核：马森
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