急性白血病

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Nature子刊清华饶燏团队等开发新型P [复制链接]

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九百年御医老字号生幼堂莲心居士(钱娟)掌门关于肾病、儿童急性白血病、海岸松的一些分享一、没有人生下来肾会先有病的莲心居士:这里我给大家明确说一点:有的人说哎呀我的肾有病,没有一个人生下来肾会先有病的,因为肾是人体最最坚强的器官,它是负责生命的动力,它的病是怎么来的呢---吃药来的,最最主要是高血压药来的,高血压的药,医生不会告诉你它是极强的副作用,就是攻击你的肾,当你的肾脏有了问题,你的全身就有了问题,所以吃降压药是个世纪大骗局。学中医的我们是非常清楚非常清楚这一点的,这点也是我们非常鄙视现行医疗系统的一个原因。现在很多所谓人体的疾病,其实它都是一环套一环的,最可笑的,它创造出降血压药这个所谓的一个东西。血压升高的原因是什么呢,是由于我们人体有一些地方,随着年纪大了血液当中有一些垃圾,,这些垃圾会慢慢形成血栓,然后堵塞你的血管,小的堵塞呢,人体用升高血压方式来自行打通的,所以以前的人很少有得血管病的,三四年前我们邻居你听不到什么血管病,没这回事的。那么现在为什么这么多高血脂啊、血管堵塞啊、心肌梗塞啊,哪来那么多病?当你的血压升高来打通血管的时候,医生告诉你,哎呀你现在血压高了,要吃这个降压了,那么好了,就会有两个作用:1、它把你的血压人为的调到低压,这样再也不可能来疏通你的血管了2、它有很强的攻击肾脏的副作用,这个副作用是永远不会写到药物说明书中去的,因为这是整个产业链的一个开端,它成功的让你自身调节能力丧失。本来血管堵塞,不会一下子刚开始就堵得很严重,它总是一点一点堵的,人体是有能力刚堵的时候把它疏通的,人体是具备这个自然能力的,那么现在降压药把人体这个能力人为取消后,那么血管就会越来越堵越来越堵,最后他告诉你两个情况:第一个是你的肾脏坏了,第二你的血管堵了,那么你现在要住院,这里先放个几十万,然后慢慢治疗,再然后钱没了,命也没了,这个就是现在医疗体系的一个真相。二、儿童急性白血病前段时间,有一个朋友找我,说有个小孩得了急性白血病,希望我能号召募捐。因为我一直在做一些募捐的工作,好像看莲心居士每次能募捐到很多钱,他就说让我帮忙,然后我就说我不帮忙,他就很生气,说我一点慈悲心没有。我说是的,首先这个孩子的治疗方案有问题,这个方案是个无底洞,最后这个孩子还是会死在这个上面,这是第一个;第二作为一个中医,我不想把这些钱放在这个无底洞上,我要把它放在中医的推广上面。现在又扯到小孩的急性白血病,其实急性白血病就是防腐剂中*,小孩吃现在超市的牛奶啊,零食啊,里面都是防腐剂都是很高的,那么小孩的肝肾功能都没有发育完全,代谢能力很弱,吃这些东西过后,慢慢他的免疫力就会破坏掉,最后就形成了这样一个急性白血病,其实这个白血病一开始呢只是免疫力下降,然后呢他在做骨髓穿刺,这个穿刺非常疼,非常疼的刺激下加上会受到恐吓惊吓,他会短暂性出现一个指标,就是白血病的指标,这个指标是由恐惧、惊吓、腾疼,痛薄弱的免疫力几个因素造成的,这是暂时性的,所以会出现慢性白血病和急性白血病,所谓儿童的急性白血病全部是这样造成的,可以说是99.99%那么一看这个指标是白血病了,那么医生就会按常规治疗了。其实儿童急性白血病根本就无需治疗的,只要把零食断掉,适当晒太阳,适当锻炼,免疫力提高,自然就会好。三、海岸松与自然疗法今天扯远了,那么回到海岸松,最好在身体还没有出现大问题的时候治未病,来保持健康状态。已经生病的了,也要看他的心态如何,如果他的心态认为吃药越多越好。。。等等,吃着海岸松的同时将信将疑,药还是要吃,西药我不吃,单吃这个海岸松心里没底,那这样的生意最好不做,因为没有好的结果的。所以我们常说信者得福,你相信你愿意来藏式这样的自然疗法,我们才能给到他帮助,否则的话,没有基础的。我尽量会多给大家多讲一点,今天因为这个机缘,就像陈珊妈妈坚持服用海岸松各方面都有改善,她爸爸没有服用从之前的只是胃溃疡到尿*症出现要透析,这个是非常麻烦的,肾脏功能已经完全失去了,这是非常可惜的非常可惜的,同一个家庭里父母之间都出现这样不同两种情况,所以今天我要给大家多讲一点。----玉美:我很赞同夫人说的,虽然我也是学西医的,我目睹了西医很多方面对人体的伤害,人们已经走进了西医的误区,不能自拔,我相信自然才是最好的。----陈珊:我也是西医----玉美:恩,医药在很多时候确实能快速解决问题,但是人们疏忽他的潜在*性四、古中医曾到达刮骨疗伤、开颅等高度,为何没有传承下来呢?莲心居士:群里们有多位是学习西医的,这里我也要很中肯的说并不是西医是一无是处的,西医的理论基础是建立在解剖学的基础上,它对于一些外伤性的外科手术上一些方面是有他的长处的。。。。那么是不是中医就没有这个手术呢,其实是有的,其实在古代你看关公的刮骨疗伤,华佗为曹操的开颅手术,这些在现在外科手术上也是比较高精尖的项目,也不是一般医生会做的,我们古人以前在解剖学达到了这个高度,最后为什么放弃了呢?是因为最后随着中医的不断发展,建立于解剖学基础上的医学是不完整的,是非常狭隘的方式,它的伤害比治疗是副作用更大,所以古中医放弃了用解剖学的方式治病。最后我们讲究的这个治病是人体回归自然,顺应宇宙法则和规律,这样才能获得健康。五、海岸松在古代的定位就是一个药引的作用药引的作用其实对于人体很多疾病,药物所起到的作用是微乎其微的,所以以前古代把有效的一些成分叫做药引,不叫药物,它是一个引子,那么后面是什么呢?后面是通过相当一段时间的锻炼啊、修养啊,食疗啊,等等来激发人的自我愈能力。其实像海岸松放在古代的话它的定位就是一个药引的作用,引出人体自我愈合、自我免疫能力的一个引子。这个不用感谢我,如果大家有缘,听到我讲的这些东西,反复听,应用在生活中,能够救一个人是一个人,帮一个人是一个人,那么就是一件功德无量的事情我希望我们能够把自己定义为一个火种,这个火种就是能给大家带去健康、带去幸福的火种,这个其实是非常有意义的一件事情,那么你在做这件事的同时你会帮到很多人,你对自己也受益,那么当然如果你真心想帮助别人,那么你的谋生也是非常自然而然的事情,一点都不会太累,所以这是一个事业,是非常值得长期投入去做的。

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年3月5日,清华大学药学院饶燏团队与浙江大学药学院应美丹团队合作,在NatureChemicalBiology杂志上发表了题为:Discoveryofafirst-in-classCDK2selectivedegraderforAMLdifferentiationtherapy的研究论文。

该研究开发了一类新型CDK2选择性降解剂,实现了高效而低*的急性髓细胞白血病细胞分化治疗效果,为急性髓细胞白血病治疗提供一种潜在的分化治疗方案。

周期蛋白依赖性激酶(CDK)是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,具有较短的N末端(β-折叠)和较长的C末端(a-螺旋)。CDK通过与相应周期蛋白cyclin和周期蛋白依赖性激酶激活激酶(CAK)产生相互作用,在细胞周期的各个阶段发挥作用,参与细胞的生长、分化、增殖等生理过程,介导细胞周期的有序进行。

CDK2是CDK家族的一员,广泛表达于哺乳动物细胞内,但其功能可被其它CDK家族成员代偿,因此对于大多数正常细胞和组织CDK2是非必须的。然而,在肿瘤发生、细胞分化、减数分裂和听力损伤修复等过程中CDK2却发挥着重要功能,近年来的研究发现CDK2敲降可诱导AML细胞产生分化。

然而,传统的小分子抑制剂难以实现选择性的CDK2抑制,也不能消除CDK2的非酶活功能,药效不足且副作用严重。基因编辑技术则在应用效率和临床使用中存在诸多不足。虽然认为CDK2是良好的药靶,但现有工具难以对其实现高效的选择性调控。

PROTAC技术是一种利用小分子诱导靶蛋白泛素化,利用泛素化蛋白酶体途径实现靶向蛋白敲降的技术。PROTAC由靶蛋白配体、E3泛素连接酶配体和连接链Linker构成。该小分子可诱导该靶蛋白与E3泛素连接酶相互作用,从而实现靶蛋白的非天然泛素化,被泛素化的靶蛋白进一步被蛋白酶体识别而降解。

PROTAC技术实现的降解不仅依赖于小分子的亲和力,也需要靶蛋白和E3泛素连接酶在空间上的特异性相互作用。因此,在合理设计和充分优化的条件下,PROTAC技术与传统小分子抑制剂相比较在理论上可实现更好的选择性。目前高选择性CDK2敲降PROTAC分子还未有文献报道。

PROTAC技术的原理

如何实现CDK2的选择性敲降是这篇工作中作者解决的核心技术问题。亲和力水平是PROTAC发挥功能的基础,为保持与CDK2蛋白的亲和力,研究者对分子结构进行了充分的模拟,与CDK2存在重要相互作用的结构单元需保留而暴露于溶剂区的位点则用于Linker延伸,这样的设计可最大程度的保留与CDK2的亲和力水平,而降低与非靶向蛋白的亲和力。历经多轮迭代设计与分子结构优化,最终基于筛选出的配体,成功发展出以J2为配体的CDK2选择性降解剂CPS2。

CDK2降解剂的设计、优化和活性

研究者开发的这类新型CDK2降解剂有以下特点。适用范围广:在这篇工作中,作者尝试测试了10余种细胞系,CPS2均可在纳摩尔浓度下实现对CDK2有效敲降。选择性佳:较小分子抑制剂,CPS2的选择性有显著提升。作者运用了激酶组学、激酶活性测试、蛋白质组学和westernblot等试验,证明了当使用CPS2处理细胞时,在可观测的蛋白范围内,CDK2的降解最为显著,而对其它蛋白没有显著影响。

CPS2在多种细胞系内诱导CDK2的高效选择性降解

CPS2解决了CDK2抑制剂选择性的问题,对正常细胞(Beas2b、T细胞系)的*性较小,但CPS2可通过抑制肿瘤细胞增殖的方式产生抗肿瘤效果。

CPS2对正常细胞影响较小,但可阻滞肿瘤细胞快速增殖

作者也进行了在动物体内急*实验,结果表明CPS2的安全性远高于其母核抑制剂J2。

CPS2的体内安全性较高

研究者将CPS2进一步应用于AML分化治疗中。在CPS2处理下,AML细胞的分化指标显著升高,细胞形态更成熟。同时,作者进行了多组Rescue实验,证明了CPS2通过引起细胞内CDK2的降解执行分化诱导功能。为充分论证CPS2作为CDK2选择性降解剂在AML临床治疗上的重要意义,研究者采集了多株AML病人原代细胞,并加入CPS2进行处理。结果表明,原代细胞在药物的处理下也可产生明显分化,充分证明了CPS2的潜在临床应用意义。

CPS2处理下,AML细胞产生明显分化

在该工作中,研究者开发了一类CDK2选择性降解剂,并初步研究了该分子的安全性和有效性。研究者将这项新的发现应用于AML分化治疗领域,为AML治疗提供了一种潜在的高效、低*的新型治疗方案。除AML治疗外,该类降解剂或可在CDK2相关的其它疾病治疗领域也发挥重要功能。

CPS2的功能特色

清华大学博士生王立国、浙江大学博士后邵雪晶、清华大学博士生钟天白、清华大学博士生吴越和浙江大学博士生许爱笑为该工作共同第一作者,清华大学饶燏教授和浙江大学应美丹教授为共同通讯作者。该研究得到了清华大学吴畏教授、陶庆华教授、李海涛教授、中国科学院北京基因组研究所王前飞教授的大力帮助。

论文链接:

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