贝林妥欧单抗是全球首个CD3/CD19双特异性T细胞衔接器（BiTE）免疫治疗药物，获得FDA突破性治疗药物资格认定，用于治疗成人和儿童的复发难治性（R/R）前体B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）和完全缓解（CR）伴微小残留病（MRD）阳性前体B细胞ALL患者。年12月获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于R/R前体B细胞ALL成人患者。现特邀上海儿童医学中心沈树红教授对贝林妥欧单抗在儿童高危首次复发B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者中的最新研究结果进行深入解读。
沈树红教授
遗传学博士、主任医师
上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心血液肿瘤科主任上海交通大学医学院儿科转化医学研究所副所长国家儿童白血病专家委员会秘书长中国医师协会儿科分会血液肿瘤专委会副主委上海市专科医生规范化培训儿童血液肿瘤专业组组长近两年内以第一作者或通讯作者在JAMAoncology、NatureGenetics、Haematologica、Oncogene等杂志发表研究文章
贝林妥欧单抗对比化疗治疗高危首次复发B-ALL的EFS：来自一项随机对照临床试验
作者：FrancoLocatelli,GerhardZugmaier,CarmeloRizzari,etal
研究目的
评估高危首次复发B-ALL儿童患者异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）前使用贝林妥欧单抗对比巩固化疗作为第三个巩固疗程后的无事件生存（EFS）。
研究设计
这项随机对照3期临床试验于年11月至年7月（数据截止日期，年7月17日）随机入组来自13个国家47个中心的高危首次复发B-ALL儿童患者（年龄＞28天且＜18岁、形态学CR[骨髓M1，＜5%原始细胞]或骨髓M2[原始细胞≥5%且＜25%]）。患者随机接受1个周期的贝林妥欧单抗（n=54；15μg/m2/d，连续静脉输注4周）或化疗（n=54）作为第三个巩固疗程。主要终点为EFS（事件包括：复发、死亡、第二恶性肿瘤或未能达到完全缓解）。关键次要终点为总生存期（OS）。其他次要终点包括MRD缓解率和不良事件（AE）发生率。
主要研究结果
共例患者进入随机分组（中位年龄5.0岁；51.9%为女孩；97.2%为骨髓M1），所有患者均纳入分析。基于贝林妥欧单抗的获益，研究按照预先设定的停止规则提前终止。
01EFS
与巩固化疗组相比，贝林妥欧单抗组的EFS显著延长(P＜0.；HR：0.33)。中位随访22.4个月，贝林妥欧单抗组与巩固化疗组的事件发生率分别为31.5%和57.4%。24个月EFS率：66.2%vs27.1%，P＜0.（图1A）。HR值在所有亚组中均有利于贝林妥欧单抗组。早期复发（从诊断至复发＜18个月）亚组中，贝林妥欧单抗组事件发生率为31.6%，巩固化疗组为63.6%，HR：0.21。在贝林妥欧单抗组中观察到更少的事件，这一结果独立于诱导结束时或治疗开始前的MRD水平（图2）。
02OS
中位随访19.5个月，贝林妥欧单抗组与巩固化疗组的24个月OS率：81.1%vs55.8%，HR：0.43（图1B）。
03MRD缓解率
用PCR和流式细胞术评估MRD缓解，定义为治疗开始后29天内骨髓原始细胞＜10-4。
PCR评估的MRD缓解：与巩固化疗组相比，贝林妥欧单抗组的MRD缓解率更高（90%vs54%）。基线MRD阴性的患者亚组中，大部分患者治疗后仍维持MRD缓解状态(85%vs87%)；基线MRD＞10-4的患者亚组中，贝林妥欧单抗组的MRD缓解率更高(93%vs24%)。
流式细胞术评估的MRD缓解：与PCR评估结果相似，贝林妥欧单抗组的MRD缓解率更高(90.6%vs60.4%)。
04累积复发率
贝林妥欧单抗组与巩固化疗组的24个月累积复发率为24.9%vs70.8%，两组各有1例患者出现CD19阴性复发（图1C）。
05Allo-HSCT率
因入组患者均为高危，本试验的目的是让所有获得第二次CR的患者接受allo-HSCT。贝林妥欧单抗组有48例（88.9%），巩固化疗组有38例（70.4%）患者在第二次CR后接受了allo-HSCT。贝林妥欧单抗组有3例（6.3%），巩固化疗组有8例（21.1%）患者在接受allo-HSCT后因复发/疾病进展导致死亡。
06安全性
从治疗开始到allo-HSCT后90天或30天（未接受allo-HSCT的患者）收集AE。无致死性AE的报道。在贝林妥欧单抗组和巩固化疗组中，任何AE的发生率分别为%和96.1%，严重AE的发生率为24.1%和43.1%，≥3级AE的发生率为57.4%和82.4%；神经系统事件发生率分别为48.1%和29.4%，其中3-4级分别有3例和1例；≥3级CRS分别为2例和1例。
图1.贝林妥欧单抗对比化疗的疗效终点
图2.研究亚组的EFS
研究结论
在高危首次复发B-ALL儿童患者中，allo-HSCT前使用1个周期的贝林妥欧单抗作为第三个巩固疗程相比标准的强化多药化疗，可改善EFS和降低白血病复发风险。在接受贝林妥欧单抗治疗的患者中，疾病复发风险更低，EFS率更高，这与allo-HSCT前达到MRD缓解改善了儿童ALL移植后预后相一致。因此，在移植前使用贝林妥欧单抗治疗可能是一种有价值的巩固治疗，似乎比常规化疗更有效。
专家点评
一些试验已经证明低白血病负荷与贝林妥欧单抗的治疗响应和生存率提高相关。本研究中，MRD缓解或低白血病负荷患者在接受1个周期的贝林妥欧单抗作为后期巩固治疗后，再接受allo-HSCT，预后得到改善。另一项由美国国家癌症研究所（NCI）发起的COG-AALL研究，对首次复发的儿童、青少年和年轻成人（AYA）患者使用单周期再诱导化疗后随机接受2个周期贝林妥欧单抗或2个周期巩固化疗，随后接受allo-HSCT，得出了相似的结论。这2项随机临床试验证实了贝林妥欧单抗对高危首次复发、化疗有应答的B-ALL儿童患者是一种更有效、低*的治疗方案，为评估贝林妥欧单抗在儿童化疗敏感白血病（包括新诊断或低危首次复发B-ALL）中的作用提供了基础。
从上述两项研究中可以得出几个结论支持临床实践的改变：首先，贝林妥欧单抗的*性明显小于化疗。特别是，危及生命的并发症如感染和脓*血症经常导致延迟接受HSCT，而这些*性在贝林妥欧单抗中并不常见。第二，贝林妥欧单抗组的MRD阴性率高于单纯化疗组。这是一个关键的终点，因为移植后的生存结果高度依赖移植时的疾病控制程度。第三，基于以上原因，与接受单纯化疗的患者相比，接受贝林妥欧单抗巩固治疗的患者更有可能接受HSCT。
这两项研究是首次随机试验表明贝林妥欧单抗对高危复发B-ALL儿童患者有明显的获益。因预后改善和良好的*性，支持贝林妥欧单抗与其他免疫疗法在未来的临床试验中作为儿童ALL的一线治疗和复发治疗。
参考资料：
1.LocatelliFranco,etal.EffectofBlinatumomabvsChemotherapyonEvent-FreeSurvivalAmongChildrenWithHigh-riskFirst-RelapseB-CellAcuteLymphoblasticLeukemia:ARandomizedClinicalTrial.JAMA.Mar2;(9):-.
2.BrownPatrickA,etal.EffectofPostreinductionTherapyConsolidationWithBlinatumomabvsChemotherapyonDisease-FreeSurvivalinChildren,Adolescents,andYoungAdultsWithFirstRelapseofB-CellAcuteLymphoblasticLeukemia:ARandomizedClinicalTrial.JAMA.Mar2;(9):-.
3.ShuklaN,SulisML.BlinatumomabforTreatmentofChildrenWithHigh-riskRelapsedB-CellAcuteLymphoblasticLeukemia.JAMA.Mar2;(9):-.
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