年6月，任瑞宝研究员在《JournalofHematologyOncology》杂志发表题名为“CombinationtherapyofBCR-ABL-positiveBcellacutelymphoblasticleukemiabytyrosinekinaseinhibitordasatinibandc-JUNN-terminalkinaseinhibition”——酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼和抑制JNK激酶联合治疗费城染色体阳性急性B淋巴细胞白血病的研究论文。
医院上海血液学研究所焦波助理研究员、任瑞宝研究员为论文共同通讯作者，肖新华博士研究生为论文的第一作者。
DOI:10./s---3
Ph+B-ALL是B-ALL的一种侵袭性亚型，其发病率在儿童B-ALL中占3-5%，在成人B-ALL中占25%左右。携带有BCR-ABL融合基因的B-ALL患者预后往往很差。与儿童B-ALL相比，成人患者预后差的主要分子标志是BCR-ABL融合基因高频率出现。酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）作为有效靶向抑制BCR-ABL激酶活性并成功治疗慢性粒细胞白血病的药物，也同样成为Ph+B-ALL治疗上的一项里程碑式突破。达沙替尼作为目前临床一线应用于Ph+B-ALL治疗效果最佳的TKI，极大地提高了Ph+B-ALL患者的化疗缓解率，然而，患者在治疗过程中常常存在着复发的情况。Ph+B-ALL患者复发的原因既包括BCR-ABL激酶结构域发生TI等“看守”耐药突变导致的复发，也包括不依赖BCR-ABL突变而引起的复发。而目前人们对于非突变依赖的复发机制并不十分清楚，因此，解决这类问题对克服达沙替尼耐药并进而提高其疗效具有重大临床意义。本课题组研究发现Ph+B-ALL细胞经不同浓度的达沙替尼治疗后JNK信号通路并未被抑制、且有不同程度的活化，提示JNK信号通路或许是导致Ph+B-ALL经达沙替尼治疗后复发的重要原因之一。有意思的是，我们通过敲低细胞内的JNK激酶或者运用JNK激酶抑制剂等遗传和化学生物学手段抑制JNK信号通路的活化均能显著增强达沙替尼对Ph+B-ALL细胞的杀伤作用。在动物体内水平，JNK激酶抑制剂JNK-IN-8联合达沙替尼治疗Ph+B-ALL发病小鼠的效果显著优于单独给与达沙替尼或者JNK-IN-8治疗的小鼠，联合治疗极大地延长了Ph+B-ALL发病小鼠的生存期。为了进一步探索JNK激酶抑制剂发挥治疗Ph+B-ALL效应的具体作用机制，我们通过筛选JNK激酶调控的部分下游靶点，结果发现JNK激酶抑制剂可以通过下调c-MYC蛋白的表达来抑制Ph+B-ALL细胞的增殖。同样，JNK激酶抑制剂发挥协同达沙替尼治疗Ph+B-ALL的作用部分也是通过调控c-MYC蛋白的表达来实现的。
研究首次证实靶向抑制JNK信号通路可以协同BCR-ABL激酶抑制剂达沙替尼显著改善Ph+B-ALL的治疗效果；同时靶向抑制JNK信号通路和BCR-ABL激酶活性为根除Ph+B-ALL细胞、降低Ph+B-ALL患者的复发率提供了临床应用的理论可能性，也为Ph+B-ALL提供了一种新的靶向治疗策略。
ThePhiladelphiachromosome(Ph),whichleadstocreationandexpressionofthefusiongeneproductBCR-ABL,underlinesthepathogenesisofchronicmyelogenousleukemia(CML)andafractionofadultandpediatricacuteB-lymphoblasticleukemia(B-ALL).TheBCR-ABLtyrosinekinaseinhibitors(TKIs)hasshownaremarkableclinicalactivityinpatientswithCML,buttheirefficacyintreatingPh+B-ALLislimited.IdentifyingadditionaltherapeutictargetsisimportantfortheeffectivetreatmentofPh+B-ALL.Inthisstudy,wefoundthatthec-JunN-terminalkinase(JNK)signalingpathwayisabnormallyactivatedinbothhumanandmouseBCR-ABL+B-ALLcells,buttheBCR-ABLTKIdoesnotinhibitJNKactivationinthesecells.InhibitionofJNK,eitherbyRNAi-mediateddownregulationorbyJNKinhibitors,couldsignificantlyreduceviabilityofPh+B-ALLcells.JNKinhibitionbyRNAi-mediateddownregulationorJNKinhibitorsalsoshowedasynergisticeffectwiththeBCR-ABLTKI,dasatinib,inkillingPh+B-ALLcellsinvitro.Furthermore,apotentJNKinhibitor,JNK-IN-8,in
