引言：本篇综述总结了Polatuzumabvedotin在复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）治疗中的最新进展。
01
Background
抗体偶联药物（ADC）是治疗B细胞恶性肿瘤的一类较新的治疗剂。ADC由肿瘤特异性单克隆抗体形式的靶向剂，称为有效载荷的肿瘤杀伤剂（通常是具有细胞*性的小分子）和连接两者但一旦被ADC内化后会降解的接头组成。因此，ADC将免疫疗法和化学疗法独特地结合在一种药物中。FDA批准的淋巴恶性肿瘤ADC包括经典霍奇金淋巴瘤（cHL）中的维布妥昔单抗，复发或难治性（R/R）急性淋巴细胞白血病（ALL）中的奥英妥珠单抗，R/R毛细胞白血病中的莫妥昔单抗假单胞菌，以及最近在R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中，polatuzumabvedotin（pola）与烷基化剂苯达莫司汀联用。本篇综述总结了pola作为治疗B细胞恶性肿瘤的新疗法的作用。
02
MechanismofAction
Polatuzumabvedotin是一种抗CD79B单克隆抗体，通过蛋白酶可裂解的接头与微管抑制剂单甲基auristatinE（MMAE）偶联。CD79B作为B细胞受体（BCR）复合物的成分，在下游BCR信号传导中起重要作用，并在大多数B细胞淋巴瘤中表达，使其成为B细胞NHL的可行治疗靶标。一旦ADC与肿瘤细胞表面的CD79B结合并被内在化，Val-Cit接头就会被溶酶体蛋白酶裂解，从而释放出活性剂MMAE。然后，MMAE与微管结合，抑制细胞分裂并诱导肿瘤细胞凋亡。因此，pola在一种试剂中结合了多种杀死肿瘤的机制，包括抗体依赖性细胞*性（ADCC），抗体介导的细胞吞噬作用（ADCP）和MMAE介导的细胞死亡。
pola作用机理，图片来自网络
02
Monotherapy
在一项I期研究中，polaR/RB细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的患者中作为单一药物以及与抗CD20抗体利妥昔单抗联用被进行评估。在建议PhaseII剂量为2.4mg/kg时，42例可评估的淋巴瘤患者（包括DLBCL，惰性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤患者）中，有55％观察到单药pola引起的客观反应，包括17％的完全反应（CR）。接受pola单药治疗的NHL患者中有58％经历了3-4级不良事件（AE），最常见的是中性粒细胞减少，贫血和周围感觉神经病。在研究期间报告的11例死亡中，有3例被认为与治疗相关，其中2例是由于感染并发并发中性粒细胞减少症。在大多数情况下，中性粒细胞减少症不会导致治疗中断，并通过生长因子的支持和周期持续时间的增加而得到改善。在随后的一项I期研究中证明了在日本R/RB细胞NHL患者人群中进行单药疗法的安全性，耐受性和有效性，并显示了可比的结果。
03
CombinationTherapy
1.与CD20抗体联用
上述R/RNHL和CLL患者的I期研究中包括9例接受pola联合利妥昔单抗治疗的患者。用该组合治疗的9例患者中有7例达到了客观缓解，包括2例CR。POLA单药治疗与利妥昔单抗联合治疗之间的*性相似，在利妥昔单抗联合队列中有多于一名患者出现中性粒细胞减少，贫血和发热性中性粒细胞减少，在77％的患者中有3-4级AEs出现，表明与利妥昔单抗联合使用时，POLA具有耐受性。
在一项随机，非对照，II期临床试验ROMULUS中，在名R/RNHL患者中对pola-利妥昔单抗（rituximab）联合治疗，以及另一种ADC，pinatuzumabvedotin（pina）联合利妥昔单抗治疗进行了进一步评估。pina使用与pola相同的有效载荷，即MMAE，但靶向表达CD22的细胞。下表列出了两种组合在DLBCL和FL患者中应用的关键数据，此外，在总体人群中，有10个5级事件：R-pinaDLBCL队列中有9个事件，R-polaFL队列中有1个事件。在接受R-pola的患者中，最常观察到的3-4级AE是中性粒细胞减少，与I期研究相似，周围神经病变是与治疗相关的常见AE。
Polatuzumabvedotin也已与阿托珠单抗(Obinutuzumab)（G）合并使用，一种II型CD20抗体，已进行糖工程改造以增强其直接细胞死亡和ADCC效应。在一项对pola和G组合治疗的44例可评估R/RNHL患者的Ib/II期研究中，DLBCL和FL患者的ORR分别为52％和78％，CR分别为28.5％和30％。在这项研究中使用的pola剂量为1.8mg/kg。46％的患者出现3-4级AE，最常见的是中性粒细胞减少症。
2.联合化学免疫疗法治疗复发性和难治性NHL
在针对不适合移植的R/RDLBCL患者的Ib/II期研究中，结合化学免疫疗法进一步评估了pola的活性。在第1阶段的单组研究中评估了Polatuzumabvedotin加上苯达莫司汀和obinutuzumab（pola-BG），其CR率为29.6％，中位OS为10.8个月。随后进行的随机II期临床试验使FDA首次批准了pola，在80例R/RDLBCL患者中，将pola与苯达莫司汀和利妥昔单抗（P+BR）的组合与苯达莫司汀加利妥昔单抗不含pola（BR）的患者进行了比较。与BR相比，P+BR治疗的患者通过PET/CT进行的研究者评估的ORR和CR率高于BR，ORR分别为48％和18％，CRs为43％和15％。研究的最新结果报道，P+BR组的生存期得到了改善，随机II期人群的P+BR组和BR组的中位无进展生存期（PFS）分别为7.5个月和2.0个月。中位总生存期（OS）分别为12.4个月和4.7个月。超过10％的患者发生3-4级AE是感染和血细胞减少症。与BR患者（36％，21％和13％）相比，P+BR患者中3-4级血细胞减少更常见（中性粒细胞减少，血小板减少和贫血分别为46％，33％和26％），但输血率在两组之间是相似的。周围神经病变是一种特别
